Takayasu Arteritt

Prosedyren er utarbeidet av en arbeidsgruppe bestående flere medlemmer:

• Peter Michael Andel, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet
• Aksel Thuv Nilsen, Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Tore Salte, Stavanger universitetssykehus
• Lisa Ollestad Robertsen, Stavanger universitetssykehus
• Robin Mørk, Sørlandet sykehus
• Rune Johan Njålla, Nordlandssykehuset
• Marthe Mæhlen, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet
• Birgir Gudbrandsson,  Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

Ved spørsmål knyttet til prosedyren ta kontakt med fagrådets representant: Marthe Mæhlen

Takayasu arteritt (TA) er en sjelden systemisk vaskulitt som affiserer aorta og dens grener i forskjellig grad.  Koronare og pulmonale kar kan også rammes.  Ubehandlet fører betennelsen til innsnevringer/stenoser og av og til total okklusjon, men den kan også føre til utvidelse/aneurysmer. 

TA blir ofte kalt «pulseless disease» grunnet tendens til fravær av puls i armer eller ben sekundært til avansert sykdom med proksimale stenoser eller okklusjoner. 

Estimert forekomst i Norge (2013) er 2 per 100.000 og insidens 2 per million (ca 10 nye i året). Sykdommen forekommer hyppigere i den asiatiske befolkningen og rammer hovedsakelig kvinner (90%) mellom 15-40 års alder. 

Denne norske veilederen er basert på internasjonale anbefalinger fra relevante fagselskaper som EULAR, ACR/vasculitis foundation og de franske nasjonale retningslinjene, men også på erfaringer fra våre institusjoner.1234

Ved utredning av tilstander med inflammasjon av ukjent origo er TA en mulig differensialdiagnose, dog sjelden. Manglende bevissthet om TA og uspesifikke symptomer bidrar til en betydelig diagnostisk delay.56 

Den kliniske presentasjonen vil kunne variere avhengig av utbredelse og sykdommens fase (tabell 1).

Utbredelse deles ofte inn basert på Numano klassifikasjon (Figur 1). 7

Figur 1. Numano-klassifikasjon av Takayasu arteritt: I, IIa, IIb, III, IV, V 

Sykdommens utvikling deles ofte inn i tre faser: 

1. prestenotisk systemisk inflammatorisk fase
2. okklusiv iskemisk/ karmutilerende fase
3. quiescent (“utbrent”)

Fasene kan av og til være vanskelig å skille fra hverandre, da overgang kan være flytende og forskjellige karområder kan være i forskjellige stadier.

Avhengig av sykdomsfase, affiserte organer og kollateraldannelse kan symptomene og tegn se veldig forskjellige ut.8 Hypertensjon ses ofte i iskemisk fase ved affiserte nyrearterier. Karotodyni peker mer mot en aktiv inflammatorisk fase i affiserte carotis kar mens hodepine, svimmelhet og hukommelsesvansker kan opptre i inflammatorisk og iskemisk fase ved affeksjon av supraaortale kar. Klassisk klaudikasjon kan ses både i inflammatorisk og i stenotisk fase, for eksempel i coronare eller mesenteriale kar. Øynene kan være rammet av iskemiske forandringer, sekundært ved iskemisk nevropati, sekundær stær ved steroidbruk og særlig hos barn direkte med uveitt som del av sykdomsbildet.9 Artritter og hudforandringer, som for eksempel erytema nodosum eller orale sår, er sjelden men lett å sjekke for ved klinisk undersøkelse.10 En oversikt vises i tabell 2.

Tabell 2. Arterier, symptomer og funn.

*aortaklaffelekkasje kan også gi dyspne

Kliniske funn:

Ved klinisk undersøkelse er det viktig å kartlegge status til perifer arteriell sirkulasjon (tabell 3). Palper puls i ekstremiteter og på halsen. Svake eller fraværende pulser er et hyppig fenomen, særlig i armene. Blodtrykk må måles bilateralt for å fange opp sideforskjeller. Nedsatt/ikke målbart blodtrykk er ikke uvanlig sent i forløpet. Forskjell på >15mmHg kan tyde på stenose/okklusjon proksimalt. Ved affeksjon av arterier til begge armer må det måles blodtrykk i underekstremitetene. Ved auskultasjon kan man oppdage stenoselyder/bruit (“suselyd”) over kar, særlig karotidene, subklavia, abd aorta/renal art., og diastolisk bilyd over aortaklaffen (aortaklaffelekkasje).

Tabell 3. Klinisk undersøkelse og mulige funn

Det finnes ingen patognomoniske klinisk tegn eller sikker test for å diagnostisere Takayasu arteritt. Klinisk mistanke må alltid suppleres av blodprøver og bildediagnostikk.  Diagnosen bør stilles av en spesialist med ekspertise på TA på basis av epidemiologiske data, klinikk, anamnese, inflammasjonsparametere, bildediagnostikk og eksklusjon av differensialdiagnoser. Typiske bildediagnostiske funn er forandringer i aorta eller proksimale avgangskar, som ofte konsentrisk veggfortykkelse, stenose og/eller dilatasjon i et typisk mønster.4

Modifiserte Ishikawa diagnostiske kriterier er ofte brukt for å hjelpe med diagnosestilling. EULAR/ACR klassifikasjonskriterier ble nylig publisert for å differensiere mellom Takayasu´s og andre storkarsvaskulitter (tabell 4).1112  Kriteriene vises i tabell 4.

Tabell 4. Ulike klassifikasjonskriterier for Takaysu arteritt.

For pasienter under 18 år finnes det PRINTO/EULAR/PReS kriterier.13 Når diagnosen stilles, kan kriterier brukes i tillegg til klinisk vurdering (tabell 5).

Klinisk undersøkelse og blodprøver

I tillegg til klinisk undersøkelse (tabell 3), bør følgende blodprøver tas ved diagnosetidspunkt.

Blodprøver ved diagnosetidspunkt:

-Standard hematogram med differensialtelling av leukocytter, CRP, SR, Trc, kreatinin, eGFR, leverprøver (ALAT, ASAT og GT), LD.

-Hepatitt B/C serologi, Treponema pallidum, TB-IGRA, HIV

-PINP, HbA1c og LDL

Økt CRP/SR, trombocytose og mild anemi er hyppige funn ved debut. Kreatinin (sammen med blodtrykk) er også en viktig forløpsparameter ved relevant stenose av nyrearteriene. Laktat kan være en relevant markør for kritisk ekstremitet eller visceral ischemi.4 Enkelte pasienter kan ha aktivitet i sin TA til tross for CRP <5 mg/L, da kan det være nyttig å måle andre inflammasjonsprøver.   

Treponema, HIV og tuberkuløs aortitt er sjelden i Norge, men vi anbefaler uansett begge tester hos alle pasienter ved diagnosetidspunkt.

Andre infeksjonsprøver kan være aktuelt ved relevant mistanke (eks. bartonella serologi, test for atypiske mykobakterier), men tas ikke rutinemessig. 

Siden behandlingen vanligvis innebærer mer enn 3 mnd med høydose prednisolon anbefales også PINP, HbA1c og LDL for å dokumentere utgangsverdier og for senere oppfølging.14 

Bildediagnostikk spiller en sentral rolle både ved diagnostikk og oppfølging. Målet med bildediagnostikk av aorta og proksimale avgangskar er å fremstille morfologiske karveggsforandringer (veggfortykkelse, aneurysmer og stenoser) og inflammatorisk aktivitet.

Flere metoder brukes sammen i en multimodal-tilnærming:

 -Ultralyd/Doppler for å vurdere strukturelle forandringer, og muligens inflammasjonsaktivitet

-PET for å kartlegge inflammasjonsaktivitet i karsystemet

-CT eller MR angiografi for å kartlegge strukturelle forandringer i områder som ikke er tilgjengelig for ultralyd

Alle bildediagnostiske modaliteter er i stor grad avhengig av dedikert ekspertise i vaskulittdiagnostikk. Det er også viktig at vaskulitt-mistanke er nevnt eksplisitt i henvisning til bildediagnostikk for å sikre at karveggforandringer ikke blir oversett. 

Ultralyd og Doppler:

Ultralyd har en høyere oppløsning enn andre modaliteter men ikke alle kar er like godt tilgjengelig og bildekvalitet kan variere i stor grad fra pasient til pasient.
Både morfologiske forandringer og inflammatorisk aktivitet kan vises på UL, og kan gi et grovt inntrykk av sykdomsfasen.1516 Typiske forandringer ved Takayasus beskrives som Makaroni tegn.17 

-> Ultralyd med Doppler bør utføres ved diagnosetidspunkt og kan brukes til å følge
pasientene over tid.

->Supraaortale kar (Tr. Brachiocephalicus, subklavia, axillaris, carotis og vertebralis) bør fremstilles hos alle pasienter. Affiserte karområder basert på CTA, MRA og PET funn bør også fremstilles dersom tilgjengelig.

-> Doppler med måling av strømningshastighet er særlig egnet til å følge innsnevringer over tid.

-> Standardisert billedtaking med mulighet for å lagre bilder i et PACS-system er anbefalt. Individuelle innskrenkelser bør beskrives i funn (for eksempel luft i tarm, dårlig innsyn, anatomisk ugunstige forutsetninger).

-> Ekkokardiografi inkludert aortaklaff, aortarot og aorta ascendens er anbefalt ved baseline og dersom det skulle tilkomme bilyd eller dyspne.

->Ultralydbaserte aktivitets-skårer og kontrastultralyd brukes foreløpig sjelden som kliniske verktøy men kan ha en plass i forskningsprosjekter.1819

Computertomografi med angiografi (CTA)

Fordelen med CTA er en høy oppløsning i hele karsystem med en eneste undersøkelse, lett tilgjengelighet og kort undersøkelsestid.20

• CT uten kontrast har ingen rolle i diagnostikk av TA. Tilfeldige funn av fortykket aortavegg, er alene ikke tilstrekkelig for å stille diagnosen TA. 
• CTA fremstiller både luminale og karveggsforandringer. Kontrastlading i karveggen ved postarterielle faser (venøs eller delayed) kan tyde på pågående betennelse.21 (Ueno et al. Int J Cardiol 1996)
• En regelmessig ofte konsentrisk fortykkelse av aortavegg på minst 2-3 mm oppfattes som mistenkelig for aortitt. 4
• Kontrastopplading til mer enn 20 HU sammenliknet med ikke kontrast forsterket utgangsverdier oppfattes ofte som aktiv inflammasjon.22
• Sensitiviteten for CTA alene angis ofte mellom 73 og 95%, spesifisiteten mellom 78-90%.23
• Ulempene med CTA er noe usikkerhet omkring vurdering av inflammasjonsaktivitet og stenosegrad samt strålebelastning (særlig ved repeterte undersøkelser).
• Koronarangiografi er anbefalt ved mistanke om koronaraffeksjon.  

TA pasienter har økt mortalitet.  Studie fra Norge viste 5- og 10- års overlevelse på henholdsvis 96 og 86%, samt standardisert mortalitets ratio på 2.5. Dødsårsaken var i 60 % av tilfellene grunnet kardiovaskulære hendelser.32

Prognosen ved TA påvirkes av flere faktorer. Sykdommens fase ved diagnosetidspunkt spiller en stor rolle for videre behandling og oppfølging.

Risikofaktorer for mer alvorlig sykdom:

• TAK type V distribusjon.  7
• Affeksjon av pulmonale eller koronare kar
• Etnisitet: asiatisk herkomst rapporteres å ha mer aggressivt forløp enn kaukasere33
• Forsinket diagnose34
• Tidligere sykdomsaktivitet og/eller tilbakefall («relapse») 35
• Tilstedeværelse av andre inflammatoriske tilstander e.g SpA og IBD 36
• Juvenil TAK 37

Det finnes ingen universelt akseptert definisjon av remisjon, men ulike studier og retningslinjer bruker lignende kriterier. Generelt kan remisjon ved TA defineres som fravær av kliniske tegn på aktiv sykdom, normalisering av inflammasjonsmarkører, og ingen nye eller progressive vaskulære lesjoner på bildeundersøkelser.

I praksis brukes ofte Kerr/NIH kriterier.

1. Systemiske symptomer (feber, vekttap, tretthet) uten annen årsak
2. Forhøyede inflammasjonsparametre (CRP, SR)
3. Vaskulittrelaterte iskemiske symptomer (f.eks. claudicatio, synkope)
4. Nyoppståtte eller forverrede vaskulære lesjoner på bildeundersøkelser (f.eks. angiografi).

Definisjon av remisjon etter Kerr / NIH: Fravær av aktive symptomer + ingen progresjon på bildediagnostikk + normalisering av inflammasjonsmarkører.

Det finnes også andre scorer som kan brukes for å vurdere sykdomsaktivitet (Tabell 7).

Pasientene skal følges i Norsk vaskulittregister (NorVas).

Det finnes ingen evidensbasert grunnlag for oppfølgingsintervaller ved TA. Derfor bør intervallene tilpasses sykdomsaktivitet og individuell presentasjon (figur 3). Vi anbefaler følgende kontrolltidspunkt: 

Tidsintervall for kontroller:

• 3, 6, 9 og 12 mnd etter diagnose
• Deretter hver 6. mnd i minst 5 år hvis pasienten er i stabil remisjon
• Deretter anbefales en årlig kontroll

Anbefalte undersøkelser ved hver kontroll:

• Blodprøver (hematogram, CRP, SR, lever, nyreprøver) og  klinisk undersøkelse som beskrivet i 1B. NIH/Kerr kriterier bør dokumenteres. Ved kontrollene skal også røykestopp, LDL, HbA1c og blodtrykk vurderes mtp generelle karprotektive tiltak med lav terskel for primærprevensjon.
• Bildediagnostikk: MRA anbefales etter 4-6 mndr. og etter 12 mndr.  Deretter 1 gang årlig i minimum 5 år. Ultralyd bør være tilgjengelig ved hver kontroll for å visualisere affiserte kar (hvis tilgjengelig for UL). Diameter, lumen, og dopplerhastighet/ gradient bør dokumenteres.

Størst fare for utvikling av nye karlesjoner de første årene etter diagnosetidspunkt. 
Stenoser av tidligere affiserte kar kan dog utvikle seg flere år etter aktiv sykdom.

Oppfølging av kardiolog og/eller karkirurg:

Pasienter med aortaklaff, rot eller bueaffeksjon, pasienter med affiserte koronar eller pulmonalarteriene og pasienter med PAH bør også til hjertemedisinsk oppfølging. Relevante aneurysmer og stenoser bør tidlig diskuteres med karkirurg.

Ved langvarig medisinfri remisjon over flere år uten tegn til sykdomsaktivitet kan oppfølging av karforandringer som aneurysmer, stenoser men også kar og klaffeproteser følge vanlige karkirurgiske / kardiologiske prosedyrer.

Figur 2. Utredning, oppfølging og behandling

Det anbefales å starte behandling med både prednisolon og et konvensjonelt DMARD (vanligvis metotreksat) på grunn av stor residivrisiko (2/3) ved nedtrapping av prednisolon i monoterapi.38  Internasjonale retningslinjer anbefaler også tillegg av TNF-alfa-hemmer eller tocilizumab ved tilbakefall eller refraktær sykdom.

Basert på våre egne erfaringer mener vi at en bør ha lav terskel for å også starte TNF-hemmer fra diagnosetidspunkt (Prednisolon+Metotreksat+TNFi) hos mange av pasientene  som har risikofaktorer (*se avsnitt om risikofaktorer).

Glukokortikoider 

• For pasienter med aktiv alvorlig TA anbefaler både EULAR og ACR-retningslinjer initial høydose glukokortikoid-behandling f.eks. 40-60 mg daglig.
• Doseøkning fra 0,5 mg/kg/dag til 1 mg/kg/dag gir ikke signifikant bedre effekt.39 Ved alvorlig sykdom er antagelig tidlig oppstart med biologisk behandling viktigere enn å øke prednisolon til > 0,5  mg /kg.
• Det er ikke evidens for at behandling med intravenøs puls med glukokortikoid er bedre enn oppstart med høydose peroral behandling. Det kan likevel vurderes ved livs- eller organtruende sykdom (EULAR og ACR).
• Oppstart med individualiserte lavere doser glukokortikoider kan vurderes ved spesielle tilstander som ikke-alvorlig sykdom uten høy aktivitet eller der sykdommen oppdages i en fase med hovedsakelig karsekvele uten tegn til høy inflammatorisk aktivitet.
• Behandlingsvarighet med glukokortikoider er ikke godt definert, men bør begrenses til lavest mulig dose for å minimere toksisitet.

• Utfasing av GC, kun i stabil klinisk, biokjemisk og bildediagnostisk fase. I ACR retningslinjene anbefales det å forsøke å trappe ut glukokortikoider ved vedvarende remisjon i 6-12 måneder.

• Ved mildt residiv under nedtrapping, trappes det tilbake et trinn over siste dose med fullstendig virkning.

• Viktig å huske på komedikasjon ved GC-behandling (Calcium, D-vitamin, bisfosfonater) og ta stilling til om det er behov for protonpumpehemmer og/eller PJ-profylakse (se PJP-prosedyre).

Regnes som risikosvangerskap og må planlegges nøye.

Tilstreb remisjon i 6 mnd før planlagt graviditet, på behandling som er forenlig med graviditet. Det er sett økt tendens til fosterrelaterte komplikasjoner dersom det foreligger aktiv sykdom før svangerskap.50 

Hovedfaren hos pasienter i stabil sykdomsfase utgår fra uregulert blodtrykk ved nyreaffeksjon og strukturele karskader som ved endret hemodynamikk kan ha konsekvenser for mor og barn.515253  En norsk populasjonsstudie fra 2016 fant at barn født av kvinner med Takayasu sykdom ble gjennomsnittlig født to uker tidligere, men hadde normal fødselsvekt, og det var ikke tegn til økt insidens spontanaborter.  En betydelig høy andel fødsler endte med keisersnitt (42%). 54Hovedfunnet i den norske studien var at pasienter med kjent stabil sykdom på behandling og med tett tverrfaglig oppfølging under svangerskap, hadde ikke økt forekomst av komplikasjoner hos mor eller barn. 

Det er observert lavere fødselstall blant kvinner med TA, men det kan muligvis være relatert til frykt for komplikasjoner, medisinske råd mot å bli gravid og frykt for at barnet skal arve sykdommer. Ufrivillig barnløshet ser derfor ikke ut til å være årsaken til dette.