Homocystein

Vitaminmangeldiagnostikk: utredning og differensialdiagnose ved mistanke om kobalamin- og/eller folatmangel når tradisjonell diagnostikk er usikker. Særlig aktuelt ved P-kobalaminverdier mellom 100 og 300 pmol/L og P-folat under 10 nmol/L. Behandlingskontroll etter kobalamin- og folatsubstitusjon.

Hjerte- og karsykdommer: utredning av risikopersoner med familiær opphopning av tidlig (før 50-55 år) hjerte- og karsykdom eller med kjent hyperhomocysteinemi i familien. Oppfølging av dialysepasienter og pasienter med nyreinsuffisiens. Generell screening i befolkningen for hyperhomocysteinemi (P-homocystein >15 µmol/L) anbefales ikke foreløpig.

Mistanke om homocysteinuri. Ta kontakt med Seksjon for medfødte metabolske sykdommer, Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS-Rikshospitalet (tlf. 23071048) ved spørsmål om utredning av medfødte stoffskiftesykdommer.

Bestilles fortrinnsvis elektronisk.

Ved behov for papirrekvisisjon, se Bestilling av analyser og rekvisisjoner (Medisinsk biokjemi) (Laboratorietjenester (OUS)) 

LiHep-plasma, se Heparin-rør med gel

Pasientforberedelse

Pasienten trenger ikke være fastende i forbindelse med diagnostikk av vitaminmangel. For utredning og kontroll av risiko for arteriosklerotisk hjerte-karsykdom bør prøvetakingsprosedyrene være standardiserte, med hensyn til prøvetaking tidpunkt og pasienten bør være fastende. Dette er nødvendig for å kunne sammenlikne resultater i prøver som er tatt på ulike dager.

Prøvetaking

Prøven må sentrifugeres straks. Hvis ikke må prøven settes i isvann, og sentrifugeres innen 60 min 

Se eventuelt generell informasjon om  Blodprøvetaking og Oversikt over prøvevolum i standard prøvetakingsrør

Holdbar 4 uker i kjøl og 4 døgn i romtemperatur, (internt holdbarhetsstudie).

For OUS-interne rekvirenter: se Levering av prøver – Medisinsk biokjemi OUS

For eksterne rekvirenter, se Prøveforsendelse

Rikshospitalet, Ullevål, Avdeling for medisinsk biokjemi.

Utføres daglig på hverdager.

Enzymatisk metode, Roche

Homocystein er en endogen aminosyre som dannes i cellene ved omdanning av den essensielle aminosyren metionin. Den intracellulære omsetningen av homocystein avhenger hovedsakelig av tre vitaminer: Folat, vitamin B12 (kobalamin) og vitamin B6. Omkring 50 % av homocystein blir remetylert til metionin i en reaksjon katalysert av metioninsyntase med metylkobalamin som kofaktor og N5-metyltetrahydrofolat som metylgruppedonor.

Ved kobalamin og/eller folatmangel hemmes remetylering av homocystein til metionin (homocystein økning) og dermed også omdanningen av N5-metyltetrahydrofolat. Dette påvirker DNA-syntesen og forstyrrer celledelingen, særlig i hematopoetisk vev. Dette fører til hypersegmenterte granulocytter og megaloblastær anemi. Både kobalamin- og folatmangel, kombinert eller hver for seg, fører til opphopning av homocystein intracellulært og økt konsentrasjon av homocystein i plasma. P-homocystein er en følsom indikator for mangel på disse vitaminene og forhøyet p-homocystein kan være første tegn til en mangeltilstand.

I tillegg til remetyleringen av homocystein til metionin kan homocystein omformes til cystein i en transsulfureringsreaksjon. Transsulfureringen er en reaksjonskjede som starter med enzymet cystationin-b-syntase, som har vitamin B6 som kofaktor. Defekter i dette enzymet er den vanligste årsak til den medfødte tilstanden homocystinuri, som er autosomal recessiv, og som i sin homozygote form kan gi en svært høy homocysteinkonsentrasjon i blodet (>200 µmol/L) og økt utskillelse av homocystin i urinen. Tilstanden er sjelden og ytrer seg på ulike måter med marfanoid utseende, luksasjon av øyets linse, skjelettanomalier, forsinket utvikling og alvorlig hjerte- og karsykdom med høy dødelighet før fylte 30 år.

Homocystein er en reaktiv substans som kan forårsake oksidativ celleskade. Høy p-homocystein kan skade endotel og medvirke til utvikling av arteriosklerotisk karsykdom. Hos barn og unge med homocystinuri er hjerte- og karsykdom i meget ung alder vanlig forekommende, mens tromboembolisk sykdom forekommer i alle aldersgrupper.

I plasma forekommer homocystein i forskjellige former, både fritt og proteinbundet, oksidert og redusert, og i forskjellige disulfidformer. Ved analyse av homocystein bestemmes som regel den totale mengden av homocystein i redusert form ved å frigjøre homocystein fra proteinbinding og å underkaste alle formene et reduksjonssteg.

Høye verdier

Graden av hyperhomocysteinemi kan gi en pekepinn om årsaken. Man skiller mellom lett (15-30 µmol/L), intermediær (30-100 µmol/L) og alvorlig (>100 µmol/L) hyperhomocysteinemi.

Langt de fleste hyperhomocysteinemitilstander skyldes vitamin B12- og folatmangel. Vitamin B6-mangel har som regel liten effekt på fastende p-homocystein, men sterkere innflytelse på økning av p-homocystein etter metioninbelastning. Hyperhomocysteinemi sees også regelmessig ved høy alder, nedsatt nyrefunksjon, hypotyreose, systemisk lupus erythematosus, psoriasis, revmatoid artritt, cancer og akutte leukemiformer. Dessuten kan bruk av visse legemidler som metformin, syresekresjonshemmere, antiepileptika, neomycin, PAS, lystgass (benyttes av enkelte også som rusmiddel), metotreksat og teofyllin være assosiert med forhøyet P-homocystein. Flere medfødte stoffskiftesykdommer kan gi økt homocystein, ofte i alvorlig grad, men også intermediær og lett hyperhomocysteinemi kan sees ved slike tilstander. 

Ved hyperhomocysteinemi bør underliggende årsak utredes nærmere.

Ved mistanke om medfødt stoffskiftesykdom: send urinprøve (10 ml), heparinplasma tatt fastende på morgenen, samt EDTA-blod til gentest på MTHFR-polymorfismer til Seksjon for medfødte metabolske sykdommer, Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS-Rikshospitalet. Prøvene må fryses straks og sendes nedfrosset. Det er viktig at prøvene tas før behandling startes. Kontakt oss på tlf. 23071048 ved spørsmål rundt utredning eller prøvehåndtering.

Alvorlig hyperhomocysteinemi: Pasienter med homocystinuri (cystationinbetasyntetase-defekt i homozygot form eller andre medfødte stoffskiftesykdommer som gir økt homocystein) kan ha meget høye verdier (>100 µmol/L). Det samme gjelder pasienter med alvorlig vitamin B12 -mangel.

Intermediær hyperhomocysteinemi: De fleste pasienter med homocysteinverdier mellom 40-100 µmol/L har en homozygot variant av genet MTHFR, som koder for enzymet 5,10-metylentetrahydrofolatreduktase, oftest i kombinasjon med redusert folatstatus. Denne genvarianten er relativt hyppig forekommende og finnes hos ca. 10 % av den norske befolkningen. Vitamin B12- og folatmangel uten MTHFR-defekt forekommer også hyppig. Alvorlig nyreinsuffisiens kan også være en årsak. 

Lett hyperhomocysteinemi: Ses typisk ved milde former for vitamin B12- og folatmangel, MTHFR-defekter, redusert nyrefunksjon og høy alder. Vitamin B12-mangel er funnet å være hyppig hos morsmelkernærte spedbarn og dette gir forhøyede homocysteinnivåer (6,5-20 µmol/L). Typiske symptomer er forsinket psykomotorisk utvikling, spisevegring og obstipasjon, men symptomene er ofte diffuse, og vitamin B12-mangel er vist å ha en diagnostisk delay på fire måneder i denne aldersgruppen. Hos spedbarn og småbarn er MMA ofte høy grunnet dietære forhold og er derfor en dårlig vitamin B12-markør. Hos sped- og småbarn bør man derfor benytte homocystein som en markør på vitamin B12-status.

Lave verdier
Lave verdier sees ved Downs syndrom og hos gravide. I svangerskapsuke 18 er homocysteinnivået omkring 50 % av ikke-gravide verdier (2,80- 7,5 µmol/L: 2,5 og 97,5 percentil) grunnet plasmavolumfortynning og østrogenpåvirkning, noe som gjør det vanskelig å bruke homocystein som en markør på vitamin B12- og folatstatus hos gravide. Inntak av penicillamin og høye doser av folinsyre kan senke p-homocystein. Lav homocystein sees også ved de sjeldne medfødte stoffskiftesykdommene molybdenfaktormangel og sulfitt oksydasemangel. Ta kontakt med Seksjon for medfødte metabolske sykdommer, Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS-Rikshospitalet (tlf. 23071048) ved mistanke om disse tilstandene. 

Feilkilder
I prøver som står for lenge før plasma skilles fra blodlegemene, vil homocysteinnivået øke på grunn av produksjon av homocystein i blodlegemene med lekkasje til plasma. Denne prosessen hemmes når prøven står kaldt.

0-15 år: 3,0-11,6 umol/L

≥ 16 år: 5,0-15,0 umol/L

Måleusikkerhet

Måleusikkerhet

Metodebok (MTHFR (Metylentetrahydrofolat reduktase)

Seksjon for medfødte metabolske sykdommer - Oslo universitetssykehus HF