Feber av ukjent årsak

Feber er et symptom på underliggende sykdom. Infeksjon er den mest sannsynlige årsaken og må først utredes. Hvis infeksjon utelukkes, må man vurdere ikke-infeksiøse inflammatoriske sykdommer, malignitet eller medikamenter som årsak. Geografisk opprinnelse/bosted, sykdomspanorama og reisehistorikk må vurderes når man planlegger utredning av feber uten kjent årsak og utredningen må individualiseres.

Temperatur ≥38.3°C målt ≥3 ganger over en 3 ukers periode uten påvisbar årsak.

Definisjonen av feber av ukjent årsak (Fever of Unknown Origion, FUO) har nylig blitt oppdatert og settes ofte først når årsaken til feber fortsatt er ukjent etter at pasienten har gjennomgått en enkel utredning.

 Infeksjoner

• Bakteriell endokarditt
• Spondylodiskitt/osteomyelitt
• Abdominal/bekken-abscesser (sek. til divertikulitt/appendicitt/gynekologisk infeksjon, amøbeabscess)
• Infisert implantert fremmedlegeme
• Virusinfeksjoner (EBV, CMV, virale hepatitter, hiv, parvovirus)
• Mykobakterier (tuberkulose og Mycobacterium avium ved immunsvikt)
• Flåttbårne sykdommer som Borreliose eller Neoehrlichiose (spesielt hos splenektomerte eller ved rituksimab-behandling)
• Sjeldnere tropesykdom (f.eks. leishmaniasis, malaria, tyfoidfeber, brucellose, leptospirose, Q-feber) 
• Syfilis

Malignitet

Noen maligniteter er oftere assosiert med feber - her rangert etter hyppighet:  

• Lymfom
• Annen hematologisk sykdom: leukemi, myelomatose, myelodysplasi
• Metastastisk kreftsykdom
• Solide tumores (eks. nyrecancer)

Ikke-infeksiøse inflammatoriske sykdommer

• Kjempecellearteritt/temporalisarteritt
• Polymyalgia revmatika
• Andre vaskulittsykdommer (ANCA-vaskulitt, Polyarteritis nodosa)
• Sarkoidose
• SLE og andre bindevevssykdommer (ex. dermatomyositt)
• Adult Still Sykdom (AoSD) (unge voksne, daglig tilbakevendende feber >1 uke, flyktig lakserødt utslett, høy ferritin)
• Revmatoid artritt
• Autoimmun hepatitt
• Thyroiditt
• Inflammatoriske tarmsykdommer (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom)
• Hemofagocytisk lymfohistiocytose/makrofagaktiveringssyndrom
• Myelodysplastisk syndrom (MDS) med autoinflammatoriske fenomener (eks. VEXAS-syndrom hos eldre menn med MDS og tilbakevendende polykondritt)

Medikamenter:

Alle medikamenter vurderes, etterspør også ikke reseptbelagte. Viktigste:

• Antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital)
• Antibiotika (betalaktamer, sulfonamider, nitrofuradantin)
• Allopurinol
• Monoklonale antistoff (pembroluzimab, nivolumab)
• SSRI, TCA og MAO-hemmere, levo-dopa (serotonergt syndrom)
• Haloperidol (Haldol) aller andre antipsykotika, litium (malignt nevroleptika syndrom)

Andre årsaker til feber:

• Nøytropeni (cytostatika-indusert eller syklisk nøytropeni)
• Tromboembolisme
• Endokrine årsaker
• Dehydrering/heteslag
• Primær eller sekundær immunsvikt av T- og/eller B-celler (med sek. infeksjon)

Utredning må individualiseres avhengig av sykehistorie og funn. Ta grundig anamnese, inkludert reiseanamnese. Viktig å objektivt dokumentere feber.

Gjenta gjerne klinisk undersøkelse flere ganger.

Diskuter pasienten gjerne i kollegiet og med relevante spesialister (infeksjonsmedisiner, revmatolog, hematolog og onkolog).

Hos noen vil en ikke klare å stille diagnose til tross for bred utredning.

Anamnese

• Opprinnelsesland (risiko for hiv, tuberkulose, hepatitt og parasitter)
• Reiseanamnese (importfeber, spesielt reise til tropiske strøk)
• Smitteeksponering (dyrebitt, insektsstikk, upasteuriserte melkeprodukter og seksuell eksponering)
• Implanterte fremmedlegemer (hjerteklaff, pacemaker, ICD, proteser)
• Immunsuppresjon (primær eller sekundær immunsvikt)
• Medikamenter (også seponerte)
• Feberbeskrivelse (frostanfall, monofasisk eller residiverende febertilstand)
• Lokaliserte symptomer
• Vekttap, nattesvette, residiverende infeksjoner (B-symptomer)
• Endrede naturlige funksjoner
• Familiær opphopning av kreft, systemsykdommer eller residiverende febertilstander (eks. familiær middelhavsfeber)
• Polymyalgi/kjempecellearteritt (proksimal muskelstivhet i skuldre/overarmer/hofter. Nyoppstått hodepine. Tunge og kjeveklaudikatio ved tygging. Synsforstyrrelser med tåkesyn, diplopi og synstap)
• Orale eller genitale sår, leddhevelse/smerter, hudutslett og muskelsvakhet

Klinisk undersøkelse

Generell somatisk undersøkelse inkludert

• Perifere tegn til endokarditt (Dukes kriterier)
• Lymfeknuter, utslett, leddforandringer (perifere artritter)
• Palpasjonssmerter (f.eks. columna)
• Abdominale oppfylninger, hepatomegali, splenomegali, rektal eksplorasjon
• Ømhet over temporalarterien eller palpabelt fortykket temporalarterie

Blodprøver

• Hb, Lpk med diff, trombocytter, SR, CRP, blodutstryk, leverenzymer, CK, kreatinin, ferritin, Total IgE, TSH, fritt T4.
• Blodkulturer (helst uten pågående antibiotikabehandling)
• Immunelektroforese og kvantitering av immunglobuliner og frie lette kjeder.
• Serologi: EBV, CMV, hiv, HBV, HCV, evt. parvovirus, toxoplasmose, Borrelia, Syfilis

Kan tas ved mistanke:

• Autoantistoffer (RF/CCP, ANA, ANCA, TPO)
• IGRA–test (skiller ikke mellom aktiv og latent TB, men høy negativ prediktiv verdi for TB sykdom)
• Tumormarkører
• Gen-panel ved mistanke om residiverende febertilstander (yngre pasienter, familiehistorikk)
• Immunsviktutredning ved residiverende feberepisoder: eks. leukocyttkvantitering (CD4/CD8 T-celler, B-celler og NK-celler)

Urinprøver

• Urinstix, albumin/kreatinin- eller protein/kreatinin-ratio, mikroskopi og dyrkning.

Avføringsprøver

• Ved mulig eksponering og klinisk mistanke om GI-infeksjon: PCR, dyrkning, mikroskopi av patogene tarmbakterier og parasitter

Bildediagnostikk

• CT thorax/abdomen/bekken (ved mistanke om abscess eller tumor)
• MR columna (ved mistanke spondylodiskitt)

• Ultralyd (a. temporalis/axillaris)
• Ekkokardiografi (ved mistanke endokarditt)
• PET-CT ved negativ utredning ved andre modaliter

Annen utredning på individuell indikasjon

• Spinalpunksjon
• Endoskopi
• Sternal- eller beinmargsbiopsi
• Biopsier (lymfeknuter, hud, temporalarterie og leverbiopsi)
• Gynekologisk undersøkelse
• Tannlege/kjevekirurg (endokarditt)

Mange pasienter med feber av ukjent årsak kan observeres dersom det ikke er tegn til alvorlig sykdom og vedvarende feber dokumenteres.

Antibiotika, anti-inflammatoriske medikamenter og steroider bør generelt avventes under utredningen dersom pasienten ikke er kritisk syk (eks. sepsis, feber hos nøytropene pasienter, immunsupprimerte eller hiv-pasienter med risiko for alvorlig opportunistisk infeksjon).

Ved mistanke om kjempecellearteritt/temporalarteritt er det viktig å komme raskt i gang med behandling med prednisolon på grunn av risiko for synstap.

Ved mistanke om malignitet eller systemsykdom bør behandling skje i samråd med aktuell spesialist i onkologi, hematologi eller revmatolog (eks. for indikasjon og dosering av høydose prednisolon eller interleukin-1 reseptorantagonist).