Rituksimab er et kimært mus-humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20. Det er en type-1 anti-CD20. Rituksimab er brukt i kombinasjon med kjemoterapi (FC eller bendamustin eller klorambucil) eller sammen med BCL2i eller BTKi. I kombinasjon med FC viste man økt overlevelse på ca. 5% (Hallek et al., 2010). Tillegg av rituksimab til BTK hemmeren ibrutinib ga ingen tilleggseffekt (Burger et al., 2019). En metaanalyse som inkluderte 4 randomiserte kontrollerte studier konkluderte med lengre PFS ved tillegg av anti-CD20 til BTKi, men ingen forskjell i total overlevelse (Nguyen et al., 2023).

Infusjonsrelaterte bivirkninger er influensalignende symptomer, hypotensjon og bronkospasme. Risiko for infusjonsrelaterte bivirkninger er størst ved første infusjon, ved stor tumormasse og høye lymfocyttall. Premedikasjon med iv kortikosteroid, paracetamol og antihistamin anbefales før første infusjon. Senere infusjoner går vanligvis greit. Se Felleskatalogen for forholdsregler.

Det er ikke nødvendig å justere rituksimabdosen ved cytopenier.

Obinutuzumab er et andre generasjons monoklonalt, humant anti-CD20 antistoff som er innført av Nye metoder for behandling av KLL i første linje (i kombinasjon med klorambucil). Det er en glykomodifisert type-2 anti-CD20. Obinutuzumab gir en markant sterkere direkte og indirekte apoptoseinduksjon enn rituksimab.

Obinutuzumab gis i en fast dose på 1000 mg. Ved første behandling gis en testdose på 100 mg og samt premedikasjon med enten 100 mg prednisolon eller 20 mg deksametason eller 80 mg metylprednisolon iv (se felleskatalogen). Infusjonsrelaterte bivirkninger er vanligere enn ved rituksimab. Det kan være nødvendig å gi den første dosen på 100 dag 1 og resterende (900 mg) på dag 2. I så fall gis premedikasjon på dag 2 også.

Bivirkninger: Infusjonrelaterte bivirkninger, cytokinfrigjøringssyndrom, tumorlyse (spesielt i kombinasjon med venetoklaks).

Behandlingsregime: 6 behandlingssykluser à 28 dagers varighet. Syklus 1: 1000 mg obinutuzumab administrert over dag 1 og dag 2 (eller uavbrutt på dag 1), og på dag 8 og dag 15. 2 infusjonsposer bør klargjøres til infusjonen på dag 1 og 2 (100 mg dag 1 og 900 mg dag 2). Dersom 1. pose administreres uten endring av infusjonshastighet/avbrudd, kan 2. pose administreres samme dag. Ved endring av infusjonshastighet/avbrudd under 1. administrering, må den 2. posen gis påfølgende dag. Syklus 2-6: 1000 mg obinutuzumab administrert på dag 1 (Felleskatalogen).

Før all behandling med Venetoklaks skal det gjøres en risikovurdering gjeldende tumorlyseutvikling (TLS, se felleskatalogen for detaljer). Følgende tiltak er anbefalt for å redusere risiko for alvorlig tumorlyse:

• Allopurinol startes 2 dager før oppstart og kontinueres frem til opptrapping av venetoklaks er fullført.
• Alle skal anbefales høyt væske inntak (>2 L/dag).
• Spesielt høy tumorlyserisiko gjelder pasienter med «bulky» sykdom (lymfeknuter ≥10 cm) eller de som har lymfocytose over 25 og lymfeknuter ≥ 5cm. Disse bør behandles inneliggende med intravenøs væske. Det anbefales CT undersøkelse før oppstart av behandlingen.
• Blodprøver med tanke på TLS tas før oppstart/opptrapping for alle doseopptrappinger.
• Ved de 2 første opptrappingene skal i tillegg tas blodprøver 6-8 og 24 timer etter inntak av venetoklaks.
• Fra en initial dose på 20 mg daglig skal dosen opp til terapeutiske nivåer på 400 mg daglig i løpet av 5 uker (20 > 50 > 100 > 200 > 400 mg/dag).

De fleste tolerer dette godt. Det er risiko for nøytropeni og opptrapping kan i noen tilfeller ta lengre tid enn 5 uker, og noen ganger kan man fortsette med laveste effektive dosen som gir minst bivirkning. Man bør være observant på og ta hensyn til legemiddelsinteraksjoner (CYP3A4 inhibitorer). Behandlingen bør unnvikes ved alvorlig nyresvikt (GFR <30).

Venetoklaks + Rituksimab

Rituksimab administreres etter at pasienten har fullført dosetitreringsplanen og fått den anbefalte daglige dosen på venetoklaks 400 mg i 7 dager. Venetoklaks tas i 24 måneder fra syklus 1, dag 1, med rituksimab. Anbefalt dose rituksimab er 375 mg/m2 for syklus 1 og 500 mg/m2 for syklusene 2-6. Hver syklus à 28 dager (se Felleskatalogen). Behandlingslengde på 24 måneder er godkjent i andrelinjebehandling og er sannsynligvis unødvendig langt – spesielt for de med mutert IGHV KLL.

Venetoklaks + Obinutuzumab

Venetoklaks gis i totalt 12 sykluser à 28 dager: 6 sykluser i kombinasjon med obinutuzumab etterfulgt av 6 sykluser som monoterapi. Obinutuzumab 100 mg administreres i syklus 1, dag 1, etterfulgt av obinutuzumab 900 mg på dag 1 eller dag 2. Administrer 1000 mg på dag 8 og 15 av syklus 1, og deretter 1000 mg på dag 1 av hver påfølgende 28 dagers syklus, totalt 6 sykluser. Den 5 uker lange dosetitreringsplanen for venetoklaks startes ved syklus 1, dag 22, og fortsetter gjennom syklus 2, dag 28. Etter fullført dosetitreringsplan er anbefalt venetoklaksdose 400 mg 1 gang daglig fra syklus 3, dag 1, og inntil siste dag av syklus 12 (Felleskatalogen).

Venetoklaks + Ibrutinib

Initial behandling med ibrutinib 420 mg x1, i 3 sykluser à 28 dager. Oppstart av ukevis opptitrering av venetoklaks fra syklus 4 dag 1. Total behandlingstid 15 sykluser.

Venetoklaks + akalabrutinib

Initial behandling med akalabrutinib 100 mg x 2 i to sykluser à 28 dager, etterfulgt av opptrapping av venetoklaks (se over) fra syklus 3 dag 1.

Bruton tyrosinkinase (Btk) er nedstrøms BCR signaleringsvei som er viktig for både normal B celle utvikling, men også for KLL-celler. Det er flere BTK-hemmere som vist effekt mot KLL (se under). Det er kun kovalente BTK-hemmere (ibrutinib, akalabrutinib og zanubrutinib) som er tilgjengelige og godkjente i klinisk praksis per i dag. Ved monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 antistoff skal disse brukes til progresjon eller tilkomst av uakseptable bivirkninger. Progresjonen skyldes oftest mutasjon i bindingssetet i BTK (cystein 481) eller i fosfolipase C (PLCγ2). Ved progresjon på en kovalent-bindende BTKi (ibrutinib/akalabrutinib/zanubrutinib), er det ikke anbefalt å skifte behandling til en annen kovalent BTKi. Pirtobrutinib er en ikke-kovalent hemmer av BTK som vist effekt ved progresjon på kovalente BTKi (Mato et al., 2023). Pirtobrutinib er per nå ikke godkjent av «Nye metoder».

Blødningsrisiko og komedikasjon og legemiddelsinteraksjoner skal vurderes før oppstart av behandlingen. Felles for alle BTKi er økt risiko for blødninger. Det er kontraindisert ved samtidig behandling med K vitamin antagonister. Direkte orale anti Xa medikamenter (for eksempel apikasaban/edoksaban/rivaroksaban) har vært tillatt i studier, men oftest i redusert dose (Awan et al., 2022). Det anbefales å unngå BTKi hos pasienter med hjertesvikt.

Et annet medikament som virker delvis på samme signalvei er idelalisib som hemmer fosfatidylinositol 3‑kinase p110δ (PI3Kδ).

Ibrutinib

Anbefalt startdose er 420 mg x 1 som kontinuerlig behandling. Den optimale doseringen av ibrutinib er ikke godt undersøkt i kliniske studier og det er ønskelig med prospektive randomiserte studier (Skanland et al., 2022). Det er kun noen pilotstudier der man har studert andre doseringer eller intermitterende behandlinger (Chen et al., 2018; Lundin et al., 2021). Det er både farmakokinetiske data og også registerdata som viser at en lavere dose kan være like effektivt (Chen et al., 2018; Shadman et al., 2025).

Akalabrutinib

Akalabrutinib er andre generasjons BTKi og administrerers som kontinuerlig behandling; kapsler 100 mg 2 ganger daglig.

Bivirkninger: I likhet med ibrutinib er lymfocytose vanlig spesielt initialt i behandlingen. Hodepine, infeksjon, diareer er relativt vanlige initialt og er oftest overgående, og disse kan behandles symptomatisk med koffein-fenazon og loperamid, henholdsvis. Det er økt risiko for blødninger og bruk av warfarin er ikke tillatt. Hypertensjon forekommer i samme grad (ca. 15%) som ved ibrutinib men lavere andel atrieflimmer (5%).

Zanubrutinib

Zanubrutinib er en andregenerasjon kovalent BTK hemmer med færre kardiale bivirkninger sammenlignet med både ibrutinib og akalabrutinib. I en direkte sammenligning mot ibrutinib som andrelinjebehandling av KLL viste zanubrutinib bedre 2 års PFS (78,4% vs. 65,9%) (Brown et al., 2023). Den gir økt blødningstendens og er kontraindisert ved samtidig warfarin-behandling. Doseringen er 160 mg to ganger daglig, eller 320 mg en gang daglig. I likhet med andre BTKi kan en lavere dose vurderes ved bivirkninger.

Idelalisib

Idelalisib er en PI3K hemmer som administreres p.o. 150 mg x 2 som kontinuerlig behandling med liknende effekt og bivirkningsprofil som ibrutinib, men inkluderer også leverpåvirkning, pneumonitt og risiko for Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Den gis i kombinasjon med rituksimab (se over).

Klorambucil + Anti-CD20 antistoff

Klorambucil gis i kombinasjon med obinutuzumab.

• Intermitterende klorambucil: 15 mg/m2 p.o. i 4 dager hver 28. dag til maksimal respons.
• Kontinuerlig klorambucil: 3 mg/m2 p.o daglig (ca. 6 mg/dag som startdose) justert slik at det oppnås moderat nøytropeni/trombocytopeni, brukes noen steder. Gir mindre kvalme enn intermitterende behandling.

Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil, og at dosen justeres etter den toksiske effekten på beinmargen. Ta prøver etter ca. 2 uker ved intermitterende behandling. Reduser dosen med 25 % ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter <0,5 x 109/L og/eller trombocytter <50 x 109/L, grad 3 toksisitet) ved nadir. Øk dosen med 25 % hvis det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir.

4–6 måneders behandling er vanlig. Fortsatt behandling når maksimal respons er oppnådd utsetter pasienten for bivirkninger og bør unngås.

Bendamustin + rituksimab (BR)

BR kan brukes både som førstelinjebehandling og som andrelinjebehandling. Rituksimab gis i dose 375 mg/m2 ved første kur og 500 mg/m2 ved senere kurer. En gang hver 4. uke og totalt 6 ganger.

• Bendamustin 90 mg/m2 iv dag 1 og 2 som førstelinjebehandling.
• Bendamustin 70 mg/m2 dag 1 og 2 ved residivbehandling, med ny kur hver 28. dag. Dosereduksjon ved nøytropeni/trombocytopeni, se Felleskatalogen. Det er ikke nødvendig med dosereduksjon ved nyresvikt

Fludarabin, syklofosfamid, rituksimab (FCR)

Ved første kur gir noen rituksimab dagen før cytostatika (dag 0) eller fordeler dosen på to dager. Ved senere kurer gis rituksimab på dag 1.

• Rituksimab gis i dose 375 mg/m2 ved første kur og 500 mg/m2 ved senere kurer. En gang hver 4. uke og totalt 6 ganger.
• Fludarabin 40 mg /m2 p.o. eller 25 mg/m2 i.v. (i 100 mL NaCl 0,9 % over 30 minutter) eller 40 mg/m2 dag 1–3
• Syklofosfamid 250 mg/m2 p.o. eller 250 mg/m2 i 100 mL 5 % Glukose over 30 minutter dag 1–3 som gjentas hver 28. dag.

Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter <1,0 x109/L og/eller trombocytter <50 x 109/L (hematologisk toksisitet grad 3), utsettes kuren i opptil 2 uker og gis med 25 % dosereduksjon. Dersom lignende beinmargstoksisitet oppstår til tross for 25 % dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50 % av utgangsdosen.

Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til 30–60 mL/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatinin-clearance <30 mL/min bør alternativ behandling vurderes.

Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter, men ikke rutinemessig virus-profylakse.

Kortikosteroider

Ved immunmedierte cytopenier (anemi, trombocytopeni og/eller nøytropeni) er prednisolon peroralt førstevalg; vanligvis 1–2 mg/kg initialt. Nedtrapping skjer etter respons og må individualiseres. Se avsnitt 1.6.

Ved beinmargssvikt forsøker noen

• Høydose metylprednisolon (1 g/m2 iv i tre dager) gitt med 4 ukers intervall,
  evt kombinert med
• Rituksimab (375 mg/m2 iv dag 1, 8, 15 og 22)