Ved diagnose er de fleste pasientene (ca. 90 %) i Binet stadium A, og diagnosen er oftest stilt ved en tilfeldighet. Tidlig behandling med kjemoimmunterapi eller målrettet behandling fører ikke til bedret overlevelse, ei heller hos de med høyrisiko sykdomskarakteristikk (Herling et al., 2020; Hoechstetter et al., 2017; Langerbeins et al., 2022). Anbefalingen ved tidlig sykdomsstadium er derfor «watch-and-wait».

Oppfølgning av asymptomatiske pasienter

Ved diagnose bør pasienten informeres om sykdommens naturlige forløp, og behandlingsindikasjoner. Det anbefales at man informerer utførlig om symptomer og tegn som kan indikere progressiv sykdom og behov for behandling. God informasjon ved diagnose er helt sentralt for oppfølgingen og kan redusere antallet unødvendige kontroller. Den rutinemessige oppfølgingen kan variere 1-3 ganger/år utfra sannsynlighet for utvikling av behandlingskrevende sykdom. De med mutert IGHV gen, lymfocytter under 15 uten lymfadenopati kan kontrolleres en gang per år i samarbeid med fastlege. Andre asymptomatiske pasienter med stabil sykdom kan også følges opp i samarbeid og samforståelse med fastlegen (3-4 ganger årlig). Fastlegen skal henvise pasienten når det nærmer seg behandlingsindikasjon. Kontrollene skal fokusere på B-symptomer, lymfadenopati/hepatosplenomegali, og om det foreligger benmargssvikt.

Anbefaling

• Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A (evidensgrad A).

Pasienter i Binet stadium C har indikasjon for behandling. Pasienter i Binet stadium B kan være behandlingstrengende forutsatt progressiv eller symptomatisk sykdom.

Behandlingsindikasjoner etter internasjonalt anerkjente kriterier (iwCLL retningslinjer 2018) (Hallek et al., 2018):

• Progressiv beinmargssvikt
  • Utvikling av eller forverrelse av anemi
  • Utvikling av eller forverrelse av trombocytopeni
  • Hb <10 g/dL eller trombocytter <100x109/L ses vanligvis som behandlingsindikasjon, men trombocytter <100x109/L kan holde seg stabile over en lang periode og krever ikke nødvendigvis umiddelbar behandling
• Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst
• Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali
• Progressiv lymfocytose
  • >50 % økning i løpet av 2 måneder
  • Lymfocytt-doblingstid <6 måneder*
• Allmennsymptomer
  • Vekttap (>10 %) i løpet av siste 6 måneder
  • Feber >38 °C i mer enn 2 uker
  • Uttalt fatigue; ikke i stand til å arbeide eller utføre normale aktiviteter
  • Skiftkrevende nattesvette
• Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling

*Lymfocytt-doblingstid bør vurderes på basis av absolutt antall lymfocytter (ALC) målt med to ukers intervall sammenlignet med to observasjoner med to ukers mellomrom etter 3 måneder. Ved lave lymfocytt-verdier bør ikke lymfocytt-doblingstid tillegges særlig vekt.

Før behandlingsstart bør det utarbeides en individuell behandlingsplan basert på relevante risikofaktorer, komorbiditet og prognostiske markører. Behandlingsmålet bør være klart formulert i forståelse med pasienten, og en plan for hvordan man vil vurdere behandlingsrespons bør være lagt .

Det anbefales at det gjøres kliniske/biokjemiske responsevalueringer under behandlingsforløpet og etter avsluttet behandling. Evalueringen bør fokusere på det som har vært behandlingsindikasjonen hos den enkelte pasient (benmargssvikt, B-symptomer, lymfadenopati/organomegali). Det er ikke indikasjon for rutinemessig væskestrømcytometrisk analyse av restsykdom eller CT-undersøkelser ved responsevalueringen. Responskriterier ifølge iwCLLs retningslinjer (Hallek et al., 2018) er mer omfattende og brukes i kliniske studier. Initial lymfocytose ved behandling med BTK hemmer eller PI3Kδ hemmer er vanlig, og er ikke tegn på progresjon.

Klinisk vurdering og undersøkelse skal gi grunnlag for stadieinndeling, funksjonsnivå (ECOG/WHO status) og samsykelighet (spesielt hjerte- og karsykdommer og nyresykdommer) samt aktuelle medikamenter. Objektiv angivelse av lymfeknutestørrelse og lever- og miltstørrelse i cm basert på klinisk undersøkelse bør journalføres. I tillegg til blodtrykk bør det også tas EKG for dokumentasjon av evt. rytmeforstyrrelser.

• Full blodcelletelling med differensialtelling og retikulocytter
• Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β2-mikroglobulin
• Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
• Kreatinin og urinsyre
• Bilirubin, LD og transaminaser

Infeksjonsstatus: Serologiske undersøkelser med tanke på HIV, HCV, HBV, EBV og CMV bør utføres hos alle pasienter som skal behandles pga. risiko for virus-reaktivering. Vaksinasjonsstatus (influensa, pneumokokk-vaksinasjon, og Covid-19) bør avklares. Det er sjelden at det haster med å starte KLL-behandling. Det er ønskelig at de som ikke allerede er vaksinerte blir vaksinerte minst 3-4 uker før behandlingen starter.

Beinmargsundersøkelse (aspirat og biopsi) anses ikke obligatorisk før behandlingsstart, men anbefales hos pasienter hvor man må ha nøyaktig responsevaluering (for eksempel de som er potensielle kandidater for allogen stamcelletransplantasjon).

Røntgen, CT- og ultralydundersøkelse, nukleærmedisinske undersøkelser: Røntgen toraks anbefales tatt før oppstart av behandling. CT (collum, toraks, abdomen og bekken) er anbefalt ved SLL. CT anbefales også ved behandling med BCL2i (venetoklaks) for å kartlegge lymfadenopati og organomegali for å vurdere risiko for tumorlysesyndrom (se under BCL2i behandling). Hvis det er grunn til å mistenke transformasjon (isolert stor lymfeknutesvulst, allmennsymptomer, høy LD etc.), bør det gjøres biopsi for å avklare om det foreligger transformasjon. PET-undersøkelse er anbefalt og kan også være til hjelp for å identifisere de(n) lymfeknuten(e) som er best egnet for biopsi.

I kliniske studier har man lenge brukt væskestrømcytometri av blod og/eller benmarg for å detektere restsykdom (MRD) som surrogatmarkør for langtidseffekten av gitt behandling. Metoden har en sensitivitet på 0,01%. Hvis det er færre enn én KLL-celle/10 000 undersøkte celler, beskrives det som udetekterbar restsykdom (uMRD, eller MRD negativ). Kjemoimmunterapi og BCL2i baserte behandlinger har klart størst potensiale å resultere i MRD-negativitet (Eichhorst et al., 2023; Kovacs et al., 2016), mens det er ytterst uvanlig (under 5%) ved monoterapi med BTKi. Det er flere studier som nå forsøker å avklare MRD-målingens plass i klinisk praksis. Det er fortsatt internasjonal konsensus at MRD ikke skal brukes i klinisk praksis for å styre KLL-behandlingen. MRD-negativitet ved behandlingsslutt er tegn på dyp respons, og at man kan forvente seg lang progresjonsfri overlevelse, og noen ganger kan den anvendes for å de-eskalere behandlingen (Hallek, 2025; Hallek et al., 2018).

Indikasjon for MRD måling: Det er anbefalt undersøkelse av MRD (benmarg) for de som skal søkes til allogen stamcelletransplantasjon, og som oppfølgning av de transplanterte. For de som er MRD-positive i blod, er det unødvendig å undersøke MRD i benmarg.

Anbefalinger for førstelinjebehandling – oppsummert

• Det anbefales å velge type behandling basert på sykdomsrelaterte risikofaktorer, og pasientrelaterte risikofaktorer (evidensgrad A).

Førstelinjebehandling for pasienter uten del(17p) eller TP53-mutasjon:

• Alternativ 1: Kombinasjon av BCL2-hemmer og Anti-CD20-antistoff i 12 måneder (evidensgrad A).
• Alternativ 2: Kombinasjon av BCL2-hemmer og BTK hemmer i 15 måneder (evidensgrad A).

Førstelinjebehandling for pasienter med del(17p) eller TP53-mutasjon:

• Anbefalt behandling med kontinuerlig BTK-hemmer (evidensgrad A)
• Alternativ ved kontraindikasjon eller manglende gjennomførbarhet:
  Tidsbegrenset målrettet behandling med BCL2-hemmer + BTK-hemmer eller BCL2-hemmer + anti-CD20-antistoff (evidensgrad A)

Førstelinjebehandling hvis BCL2 hemmer ikke kan brukes:

• For de med dårlig funksjonsstatus eller umutert IGHV gen anbefales kontinuerlig BTK hemmer.
• For de med god funksjonsstatus og mutert IGHV gen og uten del(17p)/TP53 mutasjon eller del11q anbefales kjemoimmunterapi.

Innførte førstelinjebehandlinger

I senere tid har flere metoder blitt innført av Nye metoder (nyemetoder. no): venetoklaks, som er hemmere av B-celle-lymfom-2-proteint (forkortet BCL2i), Bruton tyrosinkinase hammerne ibrutinib, akalabrutinib og zanubrutinib (forkortet BTKi) samt anti-CD20 antistoffet obinutuzumab. Disse middel har vist seg effektive i randomiserte kontrollerte fase 3 studier med relativt lang oppfølgingstid (for referanser se tabellen under). Nye metoders godkjenninger for refusjon er basert på kost-nytte-analyser. Per nå er venetoklaks den eneste BCL2i som er tilgjengelig, mens rimeligste BTKi og dermed foretrukne medikament vil variere over tid (Onkologi (sykehusinnkjop.no)). Effekten av tilgjengelige BTK-hemmere ved førstelinjebehandling anses som likeverdig. De har et tilsvarende bivirkningsnivå for blant annet blødninger og infeksjoner, men enkelte BTK-hemmere er assosiert med lavere forekomst av kardiovaskulære bivirkninger (f.eks. atrieflimmer).

Behandlingsvalg

Ved valg av behandling baseres på IGHV-mutasjonsstatus og del(17p)/TP53-mutasjonstatus samt pasientrelaterte faktorer som komorbiditet og komedikasjon, pasientens preferanser og evne til å gjennomføre planlagt behandling.

Pasientrelaterte forhold

De engelske begrepene fit og unfit (høy og lav funksjonsstatus) har lenge vært brukt ved KLL behandling, og inndelingen har vært anvendbar ved kjemoimmunterapi. I fravær av uten del(17p)/TP53) og utfra alder, komorbiditet og funksjonsstatus kunne pasienten være kandidat for FCR eller BR eller Cbl-R. Det er gjort sammenlignende studier med målrettet behandling av eldre/høy komorbiditet (BTKi med eller uten anti-CD20 antistoff, eller BCL2i + anti-CD20 antistoff eller BCL2i+BTKi) (Al-Sawaf et al., 2024; Niemann et al., 2023; Woyach et al., 2018). Studiene viser at målrettet behandling gir lengre progresjonsfri overlevelse enn kjemoimmunterapi og behandlingene tolereres relativt godt. Det er viktig å huske at de med samsykelighet/organdysfunksjon har flere medikamenter og tilstander som ekskluderer dem fra de fleste studiene. Derfor har vi foreløpig valgt å beholde denne inndelingen selv om den ikke er så godt definert.

Ved målrettete behandling legges det større vekt ved nøye kartlegging av hjertekarsykdommer, nyrefunksjon, blødningstendens, komedikasjon med tanke på risiko for blødning (antikoagulasjon/dobbel platehemming) og legemiddelinteraksjoner (CYP3A hemmer). BTKi behandling gir økt blødningstendens og er kontraindisert ved warfarin-behandling. Signifikant nedsatt nyrefunksjon gir høyere risiko for tumorlyse ved bruk av BCL2i. Ved hjertesykdom kan man vurdere å konsultere kardiolog før oppstart med BTKi. Ibrutinib har høyeste frekvensen av bivirkning i form av atrieflimmer (10-15%), med lavere frekvens ved behandling med akalabrutinib (5-10%) (Byrd et al., 2021) mens zanubrutinib har vist å ha laveste frekvens (3-5%) av atrieflimmer (Du et al., 2024).

IGHV mutasjonsstatus

KLL med umutert IGHV responderer dårligere på behandling med kjemoimmunterapi (Fischer et al., 2016). Prognosen er betydelig bedre (ved fravær av del(17p)/TP53) ved BTKi behandling alene, eller BCL2i i kombinasjon med BTKi eller BCL2i i kombinasjon med obinutuzumab (Brown et al., 2025; Burger et al., 2015; Furstenau et al., 2024; Sharman et al., 2025; Woyach et al., 2018). Pasienter med mutert IGHV gen i KLL cellene (uten del(17p)/TP53 mutasjon) har best prognose uansett behandlingstype. Her kan man oppnå dyp respons med tidsbegrenset BCL2i-baserte kombinasjonsbehandlinger. Man kan gi enten BCL2i + anti-CD20 antistoff eller BCL2i + BTKi utfra pasientrelaterte forhold (se over). Ved kontraindikasjoner for målrettet behandling kan man gi kjemoimmunterapi (FCR, bendamustin-R, klorambucil-R) utfra funksjonsstatus og alder.

Del(17p)/TP53 mutasjon

Dette avvik forekommer vanligvis hos de med umutert IGHV KLL og er uvanlig ved mutert IGHV status. Disse pasientene har fortsatt dårligst prognose selv med målrettet behandling. Her anbefales det kontinuerlig behandling med BTKi (eventuelt i kombinasjon med anti-CD20 antistoff) til progresjon eller uakseptable bivirkninger. BCL2-hemmeren venetoklaks i kombinasjon med anti-CD20 antistoff er et alternativ til BTKi hos disse pasientene. Kardiovaskulær sykdom, samtidig antikoagulasjonsbehandling, eller dobbel platehemming og/eller behandling med sterke CYP3A4-hemmere er av betydning for valget mellom disse to behandlingsalternativene. Fosfatidylinositol 3 kinasehemmeren (PI3Ki) idelalisib er et alternativ kun hvis verken BTKi eller BCL2i kan benyttes. Kjemoimmunterapi bør ikke gis.

Del(11q)/ATM

Del(11q)/ATM er en ugunstig prognostisk markør ved kjemoimmunterapi. Målrettet behandling i form av enten tidsbegrenset (venetoklaks + anti CD20 antistoff), eller kontinuerlig BTKi har vært refundert på denne indikasjon i flere år. Subgruppeanalyser i flere studier viser at med målrettet behandling har denne pasientgruppe samme prognose som de uten dette cytogenet ske avvik.

Aktuelle førstelinjebehandlinger

1. Tidsbegrenset behandling med BCL2i + BTKi.
2. Tidsbegrenset behandling med BCL2i + anti-CD 20 antistoff
3. Fosfatidylinositol-3 kinase p 110δ (PI3Kδ) hemmer i kombinasjon med anti-CD20 antistoff i første linje for de med del(17p)/TP53 mutasjon der det ikke er mulig å gi BTKi eller BCL2i
4. Tidsbegrenset kjemoimmunterapi for de med mutert IGHV gen og uten del(17p)/TP53 mutasjon eller del(11q)

BCL2i-baserte behandlinger

Tidsbegrenset BCL2i-baserte behandlinger har vært sammenlignet med kjemoimmunterapi i førstelinje i ulike pasientpopulasjoner med henblikk på funksjonsstatus. Pasienter med lav funksjonsstatus var aktuell populasjon i CLL14 studien, der man viste tydelig bedre PFS for venetoklaks+obinutuzumab sammenlignet med klorambucil+obinutuzumab (Fischer et al., 2019) og noe bedre totaloverlevelse (Al-Sawaf et al., 2024). GAIA/CLL13 studien sammenlignet venetoklaks-baserte behandlinger mot kjemoimmunterapi (enten FCR eller BR) hos de uten del(17p)/TP53-mutasjon. Her inkluderte man pasienter med lav komorbiditet med medianalder på 61. Venetoklaks ble gitt i kombinasjon med enten rituksimab eller obinutuzumab eller ibrutinib. En fjerde kohort mottok trippelbehandling (venetoklaks+ibrutinib+obinutuzumab). Venetoklaks-baserte kombinasjonene ga minst like lang PFS (VR) eller bedre enn kjemoimmunterapi (VO, VIO) – forbedringen i PFS var best hos de med umutert IGHV. Mest bivirkninger var observert i trippel-armen (VIO) samt kjemoimmunterapi (Eichhorst et al., 2023; Furstenau et al., 2024).

AMPLIFY studien sammenlignet akalabrutinib + venetoklaks mot akalabrutinib+ venetoklaks + obinutuzumab mot kjemoimmunterapi (FCR eller BR). Her viste man at akalabrutinib + venetoklaks med eller uten obinutuzumab forlenget PFS sammenlignet med kjemoimmunterapi. Trippelbehandlingen gir lite tilleggseffekt, men høyere forekomst av infeksjoner sammenlignet med akalabrutinib + venetoklaks (Brown et al., 2025). GLOW studien viste at venetoklaks + BTKI (ibrutinib) også tolereres av de med lavere funksjonsstatus (Niemann et al., 2023).

Flere fase 3 studier har vist at obinutuzumab gir lengre PFS enn rituksimab både for de med lav komorbiditet (i kombinasjon med venetoklaks i CLL13 studien) (Eichhorst et al., 2023) og de med høy komorbiditet (i kombinasjon med klorambucil) (Goede et al., 2014). Langtidsoppfølgningen av CLL13 viser imidlertid at de med umutert IGHV som har best nytte av obinutuzumab i stedet for rituksimab i kombinasjon med venetoklaks (Furstenau et al., 2024).

Trippel-behandlingen BCL2 + BTKi + anti-CD20 antistoff ble nylig godkjent for refusjon i Norge. Det er en kombinasjon som gir like høy forekomst av infeksjoner som kjemoimmunterapi. Per nå er det uklart hvilke pasienter som kan ha nytte av en slik behandling, selv om det antydes i ekspertdiskusjonene at den kan vurderes til pasienter med veldig høyrisiko-sykdom.

Tidsbegrenset målrettet behandling (venetoklaks + anti-CD20 antistoff eller venetoklaks + BTKi) bør være foretrukket som førstelinjebehandling for de fleste KLL pasienter med unntak for de med del(17p)/TP53 som kan motta kontinuerlig BTKi (Eichhorst et al., 2024; Hallek, 2025).

Kontinuerlig BTKi med eller uten anti-CD20 antistoff

Kontinuerlig behandling med BTKi inntil progresjon enten som monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 antistoff har resultert i lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) enn tidsbestemt FCR (Shanafelt et al., 2019), bendamustin + rituksimab (Woyach et al., 2018) eller klorambucil + anti-CD20 antistoff (Burger et al., 2015). Det er imidlertid uvanlig med dype responser (udetekterbar restsykdom; uMRD) ved monoterapi med BTKi. Derfor anbefales behandlingen kontinuert til progresjon eller inntil uakseptable bivirkninger. Tillegg av anti-CD20 antistoff gir kun moderat effekt på PFS men ingen effekt på totaloverlevelse (Sharman et al., 2025). Det er ikke klarlagt hva som er optimal behandlingslengde med BTKi.

Ved del(17p)/TP53 mutasjon anbefales kontinuerlig behandling med BTKi fremfor tidsbegrenset behandling.

Fosfatidylinositol-3 kinase p 110δ (PI3Kδ) hemmer (Idelalisib)

Idelalisib i kombinasjon med anti-CD20 antistoff viste bedre respons enn rituksimab monoterapi i andrelinjebehandling av KLL (Furman et al., 2014). BTKi er mer effektive og tolereres bedre (Ghia et al., 2020; Spacek et al., 2023).

Idelalisib anbefales kun hos de med del(17p)/TP53 mutasjon kontinuerlig BTKi eller tidsbegrenset BCL2i -basert behandling ikke er mulig. Det er viktig poeng at denne behandling angriper BCR-signalvei og skal som regel ikke brukes hvis pasienten er resistent for eller progredierer på BTKi.

Kjemoimmunterapi

CLL8-studien etablerte FCR (fludarabin, syklofosfamid, rituksimab) som førstelinjebehandling ved KLL (Hallek et al., 2010). Langtidsoppfølgningen viste at de yngre med mutert IGHV gen hadde spesielt god nytte av FCR. Behandlingen er forbundet med økt infeksjonsrate og sekundære hematologiske og ikke-hematologiske maligniteter (Thompson et al., 2023) (Fischer et al., 2016). Bendamustin + rituksimab (BR) har vært direkte sammenlignet med FCR i førstelinje, og BR viste seg å være mindre toksisk. Det ble vist lengre progresjonsfri overlevelse med FCR, men ingen forskjell i totaloverlevelse (Eichhorst et al., 2016). Flere studier har vist at man kan oppnå samme eller bedre resultater med tidsbegrenset målrettet behandling (Brown et al., 2025).

Kjemoimmunterapi anbefales kun hos de med mutert IGHV gen (uten del(17p)/TP53 mutasjon eller del(11q), hvis det foreligger kontraindikasjoner for bruk av målrettete behandlinger.

Anbefalinger førstelinjebehandling – flytskjema

Andrelinjebehandling

Ved residiv bør behandling startes kun ved KLL-relaterte symptomer. Mange pasienter med residiv kan følges i en lengre periode uten behandling. Stopp av BTKis eller BCL2i pga. bivirkninger medfører ikke et umiddelbart behov for alternativ behandling. Langtidsoppfølgingen av E1912 studien (Ibrutinib + rituksimab vs. kjemoimmunterapi) viste at median PFS var 2,1 år for de som stoppet ibrutinib av annen grunn enn progresjon (Shanafelt et al., 2022).

Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering/FISH) med tanke på del(17p) og molekylærgenetisk undersøkelse med tanke på TP53-mutasjon bør gjøres før hver ny behandlingslinje. Dette er også viktig ved moderne KLL behandling, og er helt nødvendig om en vurderer kjemoimmunterapi i andre linje. Analyse av IGHV mutasjonsstatus skal ikke gjentas.

Tilgjengelige behandlinger

1. Venetoklaks + anti-CD20 antistoff inntil 24 måneder (Seymour et al., 2018)
2. Kontinuerlig behandling med BTKi (Mato et al., 2020a)
3. Kjemoimmunterapi en mulighet hvis ikke del(17p)/TP53 mutasjon eller del(11q).

Fornyet behandling med kjemoimmunterapi bør unngås. I flere studier har man vist at kjemoimmunterapi er inferiør til BTKi (Ghia et al., 2020) eller BCL2i + anti CD20 antistoff (Seymour et al., 2018). Langtidsoppfølgningen viser i tillegg til forbedret PFS også forbedret overlevelse (Kater et al., 2025). Hvis man ikke har andre behandlingsmuligheter kan kjemoimmunterapi brukes bare hvis behandlingsresponsen på den primære behandlingen har vart minst 3 år og det er ikke påvist del(17p)/TP53-mutasjon. FCR som relaps-behandling er ikke anbefalt pga. økt risiko for toksisitet og sekundær myeloid (og annen) malignitet (evidensgrad B).

Tilbakefall og behandlingsbehov etter signalveis-hemmer i førstelinje

Erfaringer om de som fått BCL2i + BTKi i førstelinje er begrenset, og randomiserte kliniske studier er fraværende. Derimot er det økende antall pasienter som har vært eksponert for både BCL2i og BTKi. En nylig publisert studie inkluderte pasienter som ikke responderte på BTKi + BCL2i («dobbel-refraktære») eller som hadde tidligere vært eksponert for disse medikamentene («dobbelteksponerte»). Median antall behandlingslinjer var 3. De som var dobbelrefraktære hadde dårligst prognose med høy andel Richter transformasjon, og hadde også andre ugunstige prognostiske markører (f.eks. kompleks karyotype/del(17p)/umutert IGHV) med en median overlevelse på 2,2 år (Yoon et al., 2025). Dobbel-eksponerte populasjonen var pasienter som avsluttet behandling av annen grunn enn progresjon, og her var det lavere andel med ugunstige prognostiske markører og en lavere andel av dem trengte umiddelbar behandling (26% vs. 97%) og hadde bedre prognose (NR vs. 2,2 år).

Per nå har vi ingen refunderte middel for de dobbelrefraktære. Pirtobrutinib er en tredjegenerasjons ikke-kovalent-bindende BTKi som vist effekt på denne populasjonen (Mato et al., 2023). Medikamentet er markedsført, men ikke refundert i Norge. Det er sendt inn metodeforslag til nyemetoder men det foreligger ingen beslutning ennå (oktober 2025).

Behandlingsanbefalinger

Før valg av andrelinje og seinere behandling bør man få oversikt over tidligere gitt behandling, respons og remisjonsvarighet. Residivbehandlingen bestemmes utfra remisjonsvarighet (kortere eller lengre enn 3 år) og hvilken behandling som ble gitt i førstelinje (se tabellen under).

Anbefalinger

• Ved KLL-progresjon innen 3 år etter tidsbegrenset behandling eller non-respons på behandling bør behandlingsregimet endres uavhengig av førstelinjebehandling (evidensgrad A).
• Hvis progresjon av KLL kommer senere enn 3 år etter målrettet behandling kan primærbehandlingen gjentas (evidensgrad B).
• Ved behandlingskrevende residiv etter kjemoimmunterapi uansett tidspunkt for progresjon bør det gis målrettet behandling (tidsbegrenset BCL2i + anti-CD20 antistoff eller monoterapi BTKi) (evidensgrad A).
• Ved lang progresjonsfrihet (>3 år) der målrettet behandling ikke kan brukes, kan kjemoimmunterapi (unntatt FCR) gjentas forutsatt at IGHV er mutert og det ikke foreligger del(17p)/TP53 eller del(11q)/ATM (evidensgrad B).
• Yngre pasienter som responderer på behandlingen bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <70 år dersom de hadde primært resistent sykdom eller kort tid (<12 måneder) til andrelinjebehandling (evidensgrad B).

Transformasjon til høymalignt lymfom

Richters transformasjon er en klinisk patologisk betegnelse på rask utvikling av histologisk verifisert aggressivt lymfom hos en pasient med KLL. Det vanligste lymfomet ved Richters transformasjon er diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), mindre vanlig er Hodgkin lymfom (Barrett et al., 2024; Lenartova et al., 2019; Österborg et al., 2009). DLBCL ved Richters transformasjon er enten klonalt relatert (ca. 80 %) eller urelatert (de novo DLBCL) til pasients opprinnelige KLL (ca. 20 %) (Mao et al., 2007; Rossi et al., 2011). Prognosen er dårligst i de tilfellene hvor DLBCL er klonalt relatert til KLL (Österborg et al., 2009). Når DLBCL ikke er klonalt relatert til KLL er prognosen som ved de novo DLBCL, og behandlingen bør være som ved de novo DLBCL.

Endret sykdomsbilde i form av rasktvoksende lymfeknutesvulst, kraftig økning av LD, Bsymptomer, abdominalsymptomer og/eller ekstranodale manifestasjoner bør gi mistanke om transformasjon. Prolymfocytt-transformasjon karakteriseres av økende lymfocytose med karakteristisk morfologi og immunfenotype, splenomegali og beinmargssvikt. Diagnosen må verifiseres ved biopsi, immunfenotyping og eventuelt også cytogenetikk. PET-undersøkelse kan være til hjelp for å identifisere hvilke(n) lesjon(er) som er best egnet for biopsi.

Det anbefales at pasientene behandles etter de samme retningslinjene som gjelder for tilsvarende sykdommene uten assosiasjon til KLL.

Anbefalinger

• R-CHOP er et vanlig brukt regime ved DLCBL (evidensgrad C). EPOCH-(F)R er et alternativ (evidensgrad C). Dersom lymfomet ikke er klonalt relatert til KLL anbefales behandling som ved de novo DLBCL (evidensgrad D), mens det anbefales konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon når lymfomet er klonalt relatert (evidensgrad D).

Prognosen er dårlig ved transformasjon og rent palliativ behandling kan ofte være aktuelt. Hvis mulig bør disse pasientene få tilbud om å bli inkludert i kliniske studier.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon anses som etablert behandling hos utvalgte pasienter med KLL. Man kan forvente 40–50 % 5 års sykdomsfri overlevelse og 60–65 % 5 års totaloverlevelse hos pasienter transplantert pga. KLL med svært dårlig prognose (Dreger et al., 2010; Dreger et al., 2014). Allogen stamcelletransplantasjon har fått en mer beskjeden plass ved KLL på grunn av effektive behandlinger med signalveishemmere. Nyere studier viser at man kan oppnå gode resultater også hos de yngre som er behandlet med signalveishemmer (Roeker et al., 2020). Her viste man på en 2 års PFS og totaloverlevelse på henholdsvis 60 % og 80 %. De fleste studier (ikke-randomiserte) støtter doseredusert kondisjonering (Kramer et al., 2017; Schetelig et al., 2017). Majoriteten av pasientene i disse studiene ble transplanterte i partiell remisjon eller bedre etter siste behandling.

Det norske transplantasjonsmiljøet følger Den europeiske blod- og beinmargstransplantasjonsgruppens (EBMT) konsensusretningslinjer for allogen stamcelletransplantasjon (Sureda et al., 2024). Man anbefaler behandlingen til de med spesielt høy-risiko sykdomsprofil (kompleks karyotype og/eller p53-dysfunsksjon) og de som progredierer på signalveishemmer (Dreger, 2021). Det er fortsatt stor usikkerhet om det optimale tidspunktet for transplantasjon ettersom det fortsatt kommer nye behandlinger som er mindre toksiske enn allogen stamcelletransplantasjon, som har ca. 10-15 % (non-relaps) mortalitet, og der ca. 25 % vil få alvorlig GvHD (grad III-IV) (Roeker et al., 2020).

Anbefalinger

Følgende pasienter <70 år kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon:

• Pasienter med del(17p)/TP53-mutasjon med tegn til behandlingssvikt på førstelinjebehandling med signalveishemmer (evidensgrad B).
• Pasienter i seinere behandlingslinjer med tegn til behandlingssvikt på behandling med signalveishemmere uavhengig av del(17p)- eller TP53-mutasjonsstatus (evidensgrad B).
• Pasienter med klonalt relatert Richters transformasjon og som kan bringes i remisjon med R-CHOP eller lignende behandling (evidensgrad D).

De viktigste grunnene til dårlig behandlingsresultat ved allogen stamcelletransplantasjon er manglende sykdomskontroll ved transplantasjonstidspunktet. De yngre med del(17p) og/eller kompleks karyotype kan være transplantasjonskandidater – og det anbefales at man i et tidlig stadium ved førstelinjebehandling informerer pasienten om prognose og behandlingsmuligheter. Ved svikt på kontinuerlig behandling med BTKi, og overgang til andrelinjebehandling (BCL2i + anti-CD20) bør man avklare om pasienten ønsker å bli vurdert for transplantasjon. Ved en slik strategi har man muligheten å bringe pasienten i remisjon med (maksimalt) et års behandling med BCL2i + anti-CD20 før transplantasjon.