Adjuvant medikamentell behandling

I dette kapitlet omtales bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig, og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Pasienter med melanom i stadium IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC og IIID har relativt stor risiko for residiv med 5-års relativ overlevelse i Norge på henholdsvis 79, 55, 89, 81, 62 og NA prosent hos menn, og 83, 65, 95, 88, 65 og NA prosent hos kvinner (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2023). For å hindre tilbakefall etter kirurgi er det forsøkt mange ulike former for tilleggsbehandling, såkalt adjuvant behandling.

BRAF/MEK hemmere (dabrafenib/trametinib)

Bakgrunn

I COMBI-AD studien, en randomisert fase III-studie, ble 870 pasienter med BRAF positiv V600E/K mutert stadium III melanom inkludert etter fullstendig kirurgisk reseksjon (). Pasientene i behandlingsarmen fikk dabrafenib (BRAF- hemmer) 150 mg x 2 po + trametinib (MEK-hemmer) 2 mg x 1 po daglig opptil 1 år.

Etter nesten 10 års oppfølging er totaloverlevelsen (OS) i behandlingsarmen 71 prosent mot 65 prosent i placebo armen (Long et al., 2024b). HR for død er 0.80; 95 % confidens interval [CI], 0.62 til 1.01; P=0.06 dvs fremdeles gevinst av behandling men resultatet er ikke signifikant.

Tilbakefallsfri overlevelse (RFS) er på 56 prosent hos pasienter i behandlingsarmen mot 39 prosent i placeboarmen. HR for død eller tilbakefall var 0.52; 95 % CI, 0.43 til 0.63, men fjernmetastase fri overlevelse (DMFS) var 72 prosent i behandlingsarm og 63 prosent i placebo arm. HR var på 0.56: 95 % CI, 0.44 til 0.71.

Totalt sett viser studien en 20 prosent reduksjon i risiko for død i behandlingsarmen. I tillegg viste analyser at pasienter med BRAF V600K mutasjon har dårligere effekt av behandling enn de med BRAF V600E hvor det var 25 prosent reduksjon i risiko for død i behandlingsarmen.

Bivirkninger

Vanlige bivirkninger som feber, frysninger, utslett, kvalme, diare, artralgi, fatigue, hyperkeratose, alopeci, noe økt fotosensitivitet, samt økt risiko for plateepitelcarcinom/keratoakantom, er observert. Alvorlige bivikninger som serøs retinopati og fall i EF%, kan forekomme, men det er svært sjelden. Ved symptomer fra øye anbefales henvisning til spesialist i øyesyk-dom-mer. Det anbefales kontroll av hjertefunksjon (Ekko/MUGA) ved oppstart, samt hver 3. mnd under behandling.

Dette er kjente bivirkninger fra tidligere studier med BRAF- og MEK-hemmere. Det ble ikke rapportert om nye hittil ukjente bivirkninger. 97 prosent av pasientene i behandlingsarmen opplevde bivirkninger, av dem fikk 41 prosent grad 3/4 bivirkning, og 26 prosent av pasientene måtte avslutte behandlingen grunnet uakseptabel toksisitet.

Adjuvant bruk av dabrafenib/trametinib kombinasjonen anbefales (Se anbefalinger).

Anbefalt dosering: Dabrafenib 150 mg x 2 po + trametinib 2 mg x 1 po i 1 år ( Ev. dosereduksjon ved bivirkninger)

PD-1 hemmere

Nivolumab

Bakgrunn

I CA209-238 studien, en randomisert, dobbelt blindet fase III-studie, ble 906 pasienter som hadde gjennomgått fullstendig kirurgisk reseksjon for stadium IIIB, IIIC og IV melanom randomisert 1: 1 til iv behandling med nivolumab 3mg /kg Q2W, eller ipilimumab 3 mg/kg Q3W, 4 kurer, deretter hver 12. uke. Pasientene fikk behandling i opptil 1 år, til tilbakefall/uakseptabel toksisitet, eller hvis de trakk seg fra studien.

5 års oppfølging viser total overlevelse (OS) på 76 prosent for nivolumab mot 72 prosent for ipilimumab. HR 0.86; 95 % CI 0.66 til 1.12 (Larkin et al., 2023). Tilbakefallsfri overlevelse (RFS) var på 50 prosent for nivolumab mot 39 prosent for ipilimumab. HR er 0.72; 95 % CI, 0.60 til 0.86. Fjernmetastasefri overlevelse var hhv på 58 prosent mot 51 prosent . HR 0.79; 95% CI, 0.63 til 0.99. På subgruppeanalyser synes høy tumor mutasjonsbyrde (TMB), utrykk av PD-L1, intratumoral CD8+ celler, utrykk av IFNγ gene signatur og lave verdier CRP å være assosiert med bedre effekt. BRAF mutasjonsstatus så ikke ut til å ha noe å si for utfall av behandling.

Bivikninger

Bivirkningsprofil på nivolumab adjuvant er tilsvarende som for stadium IV sykdom, dvs. vanlige bivirkninger er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige autoimmune sykdommer kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livstruende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt, nefritt, tyroiditt og hypofysitt. Det har også kommet rapporter om at transplaterte pasienter har økt risiko for organavstøting og GVHD-reaksjon Omtale av bivirkningshåndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe og i sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Adjuvant bruk av nivolumab anbefales (Se anbefalinger).

Pembrolizumab

Bakgrunn

I studien EORTC 1325 ble 1019 opererte stadium-III pasienter med >1 mm lymfeknutemetastase randomisert til å motta 200 mg pembrolizumab hver 3. uke i 1 år (18 doser), eller placebo (Eggermont et al., 2018). Primært endepunkt var tilbakefallsfri overlevelse (RFS) i i behandlings-populasjonen og hos PD-L1 positive pasienter (>1 %). Ved median 4.9 års oppfølgning av populasjonen var 5 års RFS 55 prosent i pembrolizumab armen, mot 38 prosent i placebo armen (HR 0·61 [95 % CI 0·51–0·72]). I den PD-L1 positive gruppen (n=853) var 5 års RFS 56 prosent i pembrolizumab armen, mot 40 prosent for placebo (Eggermont et al., 2022). Oppdaterte 7-års tall ble presentert på ESMO i 2024 (Eggermont et al., 2024). Tilbakefallsfri overlevelse (RFS) var da 50 prosent versus 36 prosent i henholdsvis pembrolizumab versus placebo-gruppene. Fjermetastase-fri overlevelse (distant metastases-free survival, DMFS) for pembrolizumab-gruppen var 54 prosent versus 42 prosent i placebo-gruppen (HR 0·64 [95 % CI 0·54–0·76]). Subgruppeanalyser, inkludert BRAF mutasjonsstatus og PD-L1 uttrykk, viste ingen signifikante forskjeller i effekt mellom gruppene.

Studien EORTC 1325 tillot en re-challenge med pembrolizumab dersom det hadde gått mer enn 6 måneder etter avsluttet behandling med pembrolizumab samt en crossover fra placebo-gruppen ved tilbakefall innen 2 år. Tallene på dette ble kalt progresjon/tilbakefalls-fri overlevelse 2 (progression/recurrence-free survival 2, PRFS2). For pasientene i pembrolizumab-armen var PRFS2 61 prosent etter 7 år mot 53 prosent i placebo-armen. Dette driede seg om et mindre antall pasienter, men viste at re-challenge kan ha effekt.

Overlevelsestall forligger ikke.

Bivirkninger

Forekomst av grad 3–5 bivirkninger var 14,7 prosent i pembrolizumab armen, mot 3,4 prosent ved placebo. 1 pasient døde av pembrolizumabutløst myositt. Samme bivirkninger kan som nevnt forkomme ved nivolumab.

Det er vanskelig å sammenligne tallene fra EORTC 1325 med CA209-238 siden sistnevnte inkluderte pasienter med dårligere prognose (stadium IIIb, IIIc og IV).

Adjuvant bruk pembrolizumab anbefales (Se anbefalinger).

Anbefalt dosering: 200 mg i.v. hver 2. uke eller 400 mg iv hver 6. uke i ett år.

Ved valg av behandling (PD-1 hemmer eller BRAF/MEK-hemmere) bør det tas hensyn til forskjeller i administrasjonsform, bivirkninger og etterlevelse.

Anbefalinger

• Pembrolizumab (Keytruda) anbefales til adjuvant behandling av voksne pasienter etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III. 1,2
• Nivolumab (Opdivo) anbefales til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III og IV hos voksne og barn over 12 år. 1,2
• Dabrafenib (Tafinlar) i kombinasjon med trametinib (Mekinist) anbefales til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon. 1,2
• (1) Det anbefales adjuvant behandling med PD-1 hemmer (Nivolumab eller Pembrolizumab) eller BRAF/MEK hemmer i form av Dabrafenib/Mekinist til pasienter med operert stadium IIIB-D eller operert stadium IV melanom. Behandlingen bør starte senest 3 måneder etter operasjon. Ved overlappende indikasjon, avgjøres valg av medikament på bakgrunn av LIS-anbud. Valg mellom PD-1 hemmer og BRAF/ MEK hemmer gjøres i samråd med pasienten etter diskusjon av toksisitetsprofil og praktisk gjennomføring.
• (2) Til pasienter med stadium IIIA og lymfeknutemetastase < 1 mm anbefales ikke adjuvant behandling. Hos pasienter stadium IIIA med lymfeknutemetastase >1mm kan adjuvant behandling vurderes/diskuteres på MDT møte hvor risiko for residiv må veies opp mot mulige bivirkninger. Men det bør være unntak og ikke regelen å gi adjuvant behandling til denne pasientgruppen.
• (3) GrandSLAM studien undersøker om seks måneders immunterapi etter operasjon er like effektivt som tolv måneder for pasienter med melanom i høy risiko; Stadium IIB-IV. Studien er rekrutterer fra flere sykehus i Norge og behandlingen kan gis med enten pembrolizumab eller nivolumab. Det oppfordres til inklusjon av pasienter i denne studien så lenge den er åpen for inklusjon (Uppsala University, 2024-2033).