Pancreascyster

Ansvar

Seksjon for lever- og pancreaskirurgi.

Generelt

Cystiske pankreaslesjoner er ofte et tilfeldig funn ved utredning av ulike symptomer eller sykdommer. Tilstanden oppdages i økende grad som et resultat av økt bruk av og bedre bildediagnostikk. Prevalensen angis til 2 % ved bruk av CT og opp til 15 % ved bruk av MR.123 Prevalensen øker med alderen. En studie av 2803 konsekutive pasienter som fikk utført MR abdomen som ledd i screening viste cystiske pankreaslesjoner hos 0.23 % i alderen 18-39 år, 1.3 % i alderen 40-49 år, 2.6 % i alderen 50-59 år, 3.6 % i alderen 60-69 år, og 10.6 % i alderen 70-79 år.2 Prevalensen av cyster > 2 cm i diameter er imidlertid meget lav (0.8 %).4 Noen cystiske lesjoner er maligne eller har et malignitetspotensiale. Indikasjon for kirurgisk behandling er begrenset til symptomatiske lesjoner, maligne lesjoner eller lesjoner med malignitetspotensiale.567 Gjeldende retningslinjer er basert på at cystene kan klassifiseres ut fra preoperative undersøkelser. Bildediagnostikk gir korrekt diagnose i 40-95 % ved MR/MRCP og 40-81 % ved CT.6 Fordi  > 25 % av lesjonene ikke sikkert kan klassifiseres, foreligger en risiko for underbehandling, dvs. risiko for ikke å operere en malign eller premalign lesjon. På den annen side foreligger også risiko for overbehandling, dvs. operasjon av asymptomatiske cyster uten eller med lavt malignitetspotensiale.

Pankreascyster inndeles etter WHO-klassifikasjon (2010):

Diagnostikken tar sikte på å klassifisere lesjonene i én av fire grupper:

• Pseudocyste
• Cystisk lesjon uten malignitetspotensiale (serøst cystisk neoplasme SCN)
• Cystisk lesjon med malignitetspotensiale (mucinøst cystisk neoplasme MCN, intraduktal papillær mucinøs neoplasi IPMN, solid pseudopapillært neoplasme SPN)
• Maligne cystiske lesjoner

Pseudocyste

Oftest gjennomgått akutt pankreatitt i sykehistorien. Velavgrenset cyste uten septa eller kontrastladende knuter og innholdet er oftest anekkoisk. Fravær av epitelbekledning. Ofte kommunikasjon med hovedgangen, men fremstilles sjeldent på bildediagnostikk. Behandling aktuelt ved symptomer (endoskopisk eller perkutan drenasje).

Serøst cystisk neoplasme (SCN)

Hyppigst hos kvinner (3:1) (gjelder mikrocystisk subgruppe). Alder ved diagnose 40-60 år.  Halvparten lokalisert i caput/uncinatus, halvparten i corpus/cauda. Sentralt arr med kalk er patognomonisk, men mangler ofte. Oftest mikrocystisk i bikubemønster, men kan forekomme som unilokulær cyste (oligo-makroscystisk variant). Tilfeller rapportert i litteraturen som ”maligne” SCN har ikke oppfylt WHO kriteriene for SCN. Risiko for malignitetsutvikling av SCN anses som neglisjerbar.

Mucinøst cystisk neoplasme (MCN)

Hyppigst hos kvinner (95 %). Alder ved diagnose 50-70 år. Lokalisert i corpus/cauda (95 %) med ovarialt stroma. Multilokulære, ev. unilokulære med tykt mucinøst innhold og tykk fibrøs kapsel som kan være kalsifisert, ev. kalsifisering i septa (eggskallforkalkninger). Murale knuter kan forekomme. Ingen kommunikasjon til gangsystemet. Histologisk kan foreligge lavgradig dysplasi, høygradig dysplasi (carcinoma in situ) eller invasivt karsinom. Malignitetspotensiale.

Intraduktal papillær mucinøs neoplasi (IPMN)

Lik kjønnsfordeling. Alder ved diagnose 50-70 år. Inndeles i hovedgangs-IPMN og sidegangs-IPMN, men opptil 20 % kan være av blandet type (mixed type IPMN). Histologisk kan foreligge lavgradig dysplasi, høygradig dysplasi (carcinoma in situ) eller invasivt karsinom. Hovedgangs-IPMN er karakterisert av segmental eller diffus dilatert hovedgang > 5 mm, uten annen forklaring.  Pancreascyster > 5 mm i diameter som kommuniserer med hovedgangen i pancreas anses som sidegangs-IPMN. Malignitetspotensialet er høyt ved hovedgangs-IPMN, IPMN av blandet type og sidegangs-IPMN med risikofaktorer. Dilatasjon av hovedgangen > 5 mm kan ha andre årsaker: periampullære lesjoner, kronisk pankreatitt eller pancreas divisum. 

Solid pseudopapillær neoplasme (SPN)

Hyppigst hos yngre kvinner. Som regel stor ved diagnose og beliggende i cauda. Malignitetspotensiale.

Cystisk degenerert adenokarsinom, cystisk nevroendokrin tumor

Omtales i Helsedirektoratets handlingsprogram for hhv pancreaskreft og nevroendokrine svulster.

Alle cystiske pankreaslesjoner som ikke sikkert kan klassifiseres som en post-pankreatitt pseudocyste bør søkes avklart i forhold til diagnose i følge WHO-klassifikasjon (Tabell 1).8 Omfanget av utredningen er avhengig av ev. behandlingsmessige konsekvenser. Hvis pasientens alder, allmenntilstand, komorbiditet eller egne preferanser gjør pankreaskirurgi uaktuelt, bør det gjenspeiles i utredning og oppfølging.

Sykehistorie og klinikk

• Avklare ev. tidligere pankreatitt. Gjennomgang av tidligere bildediagnostikk vil kunne skille ut en andel av pasientene med post-pankreatitt pseudocyste og avklare ev. vekst av neoplastiske cyster.
• Avklare om det foreligger symptomgivende cyste. Sentrale magesmerter, vekttap, pankreatitt, ikterus, ryggsmerter og/eller palpabel lesjon kan skyldes en pankreascyste. Pankreascyster er imidlertid oftest et tilfeldig funn og uspesifikke abdominalsymptomer har gjerne en annen forklaring. Man skal derfor være forsiktig med å tilskrive uspesifikke abdominalsymptomer til en pankreascyste.
• Pasientens alder og kjønn samt lokalisasjon av lesjonen i pankreas vil av og til kunne bidra til å avklare diagnose.
• Forhøyet S-CA19-9 ved IPMN kan indikere høygradig dysplasi/malign transformasjon, men må vurderes opp mot radiologiske funn.

Radiologi
Både CT pancreas og MR pancreas/MRCP med kontrast kan benyttes for karakteristikk av cystiske lesjoner i pankreas. MR har høyere sensitivitet enn CT til å påvise kommunikasjon med pankreasgangen, murale noduli og septa. Hvis CT foreligger, men diagnose ikke er avklart, anbefales MR pancreas med intravenøst kontrastmiddel for å undersøke kommunikasjon med pankreasgangen (sidegangs-IPMN).  Under oppfølging av pankreascyster vil MR pancreas uten kontrastmiddel oftest være adekvat for å kartlegge ev. vekst av cysten og utvikling av intramurale noduli.
 

MR pancreas uten kontrast bør inkludere

• MRCP med minst en tynnsnitts-serie gjennom pancreas (og helst også minst en tykksnitts-serie).
• T1Diffusjonsserie.
• T1 motsatt fase/i fase og T1 uten/med fettsuppresjon (FS), ev. som Dixon-sekvens.
• T2 eller T2FS.
• Snitt-tykkelse helst ikke > 3 mm, det kan være nødvendig med litt tykkere snitt på diffusjonsopptak for å få god nok bildekvalitet.

Følgende funn på CT og/eller MR bør fremkomme i radiologibeskrivelsen

• Lokalisasjon: processus uncinatus, caput, collum, corpus, cauda. 
• Multiple cyster?
• Størrelse: Enkeltmåling av cystens lengste diameter på enten aksiale eller koronale snitt.
• Vekst? Sammenlikne med tidligere bilder!
• Morfologi. Cyster < 1 cm er oftest vanskelig å karakterisere spesifikt, og cyster 1-3 cm er ofte vanskelig å avklare sikkert med mindre det foreligger kommunikasjon med hovedgangen i pankreas (IPMN). Cyste > 3 cm kan beskrives som mikrocystisk, makrocystisk, unilokulær, oligolokulær eller multilokulær.
• Forkalkninger sentralt (SCN) eller perifert (MCN). 
• Murale noduli, ev. kontrastladende.
• Kommunikasjon mellom cyste og hovedgangen.
• Hovedgangens beskaffenhet, , ev abrupt endring i diameter på pankreasgangen med distal pankreas atrofi.
• Fravær av tegn til fokal malignitet for øvrig i pancreas
• Tentativ diagnose.

 
Endoskopi
Endoskopisk ultralyd (EUS) ev. med kontrast.  Finnålsaspirasjon eller biopsi (FNA/FNB) og analyse av cystevæske for CEA/amylase, cytologi og ev. mucinfarging kan i noen tilfeller bidra til bedre klargjøring av malignitetspotensialet og om det foreligger en mucinøs eller ikke-mucinøs lesjon. FNA for cytologi bør tas fra områder med fortykket cystevegg eller solide komponenter i cysten. Risikoen for komplikasjoner ved EUS-FNA av pankreascyster er ca 3 %, og oftest av mild karakter. Resultat av cystevæskeanalyse må alltid sammenholdes med funn på CT/MR og EUS. Det er ikke grunnlag for å anbefale EUS som rutinemetode i utredningen av pankreascyster. EUS bør kun utføres hvis det antas å endre behandlings-strategien (dvs kirurgisk behandling vs observasjon) som er lagt på grunnlag av ikke-invasive radiologiske undersøkelser, spesielt ved:

• uklarhet om mucinøs eller non-mucinøs lesjon
• dilatert pankreasgang (> 5 mm) som eneste radiologiske funn
• mural(e) noduli
• sidegangs-IPMN med relative operasjonsindikasjoner
   

Pankreatoskopi kan hos selekterte pasienter bidra til å vurdere lokalisasjon og utbredelse av sykdommen ved hovedgangs-IPMN og ev. skille hovedgangs-IPMN fra kronisk pankreatitt. Ev. endoskopi med sideoptikk uten pancreatoskopi mtp. mucin ut av papille (”fiskemunn”).

Tverrfaglig møte og poliklinisk vurdering
Følgende cyster bør vurderes på et tverrfaglig møte på institusjon som utfører pankreaskirurgi:

• Symptomgivende cyster
• Hovedgangs IPMN
• IPMN av blandet type
• MCN/Sidegangs IPMN
• MCN/sidegangs-IPMN med absolutte og/eller relative operasjonsindikasjoner 

Pasienter med cystiske pankreaslesjoner vurderes poliklinisk med vekt på:

• Gjennomgått pankreatitt? Symptomgivende cyste?
• Informasjon til pasienten om ev. usikkerhet vedrørende malignitetspotensialet.
• Motivasjon med tanke på observasjon vs kirurgisk behandling (eldre eller komorbide pasienter med moderat til høy risiko, unge pasienter i et ev. langvarig kontrollopplegg).
• Avklaring av operabilitet (komorbiditet, alder).
• Avklare videre kontrollopplegg ved observasjon. Det bør legges en tydelig plan for videre oppfølging, både med hensyn til tidsintervaller, når oppfølgingen ev. kan avsluttes og hva som ev. skal utløse ny henvisning til institusjon som utfører pankreaskirurgi. Det er ikke grunnlag for å anbefale radiologisk oppfølging av pasienter hvor det ikke får behandlingsmessige konsekvenser (dvs. pankreaskirurgi) hvis lesjonen skulle utvikle malignitetskarakteristika.

Poliklinisk vurdering og kontroll av pasienter med cystiske pankreaslesjoner skal som hovedregel foregå på pasienten sitt lokalsykshus. For cystiske pankreaslesjoner som skal kontrolleres videre, men likevel oppfyller kriteriene til at de skal være vurdert på et tverrfaglig møte på institusjon som utfører pankreaskirurgi (jf. ovenfor) gjelder følgende:​

• Alle forutsettes initialt å være vurdert på et tverrfaglig møte.
• Ved videre observasjon kan kontroll med bildediagnostikk utføres på lokalsykehus.
• Rehenvisning til tverrfaglig møte på institusjon som utfører pankreaskirurgi er bare påkrevd dersom det påvises endring på bildediagnostikk eller nytilkomne relevante symptomer.

Kirurgisk behandling

1. SPN
2. MCN > 4 cm
3. MCN < 4 cm med symptomer eller murale noduli
4. IPMN

Absolutte operasjonsindikasjoner IPMN

• cytologisk verifisert høygradig dysplasi eller cancer
• solid tumor
• okklusjonsikterus
• kontrastladende murale noduli  ≥ 5 mm
• dilatert hovedgang ≥ 10 mm* 

Relative operasjonsindikasjoner IPMN:       

• For sidegangs-IPMN: vekst ≥ 5 mm/år eller diameter ≥ 4 cm 
• For hovedgangs-IPMN: dilatert gang 5-9.9 mm* 
• For begge entiteter: forhøyet CA 19-9, nyoppdaget diabetes mellitus, akutt pankreatitt (forårsaket av IPMN), kontrastladende murale noduli < 5 mm

Internasjonale retningslinjer definerer risikofaktorer ved cystiske pankreaslesjoner noe ulikt.6910Kyoto retningslinjene benevner de absolutte operasjonsindikasjonene som «high-risk stigmata», mens de relative operasjonsindikasjonene benevnes som «worrisome features».9 I tillegg angir de fortykket cystevegg, abrupt endring i diameter på pankreasgangen med distal pankreas atrofi, lymfadenopati, diameter ≥ 3 cm og vekst ≥ 2.5 mm/år som «worrisome features».

*En ny studie har vist at en dilatert hovedgang alene, med fravær av andre kliniske eller radiologiske suspekte funn, sjelden viser malignitetsutvikling.11 Studien åpner derfor for at en dilatert hovedgang alene - selv ved diameter over 10 mm, kan vurderes for observasjon hvis komplett utredning med MR pancreas, CA19-9, duodenoskopi (periampullær patologi) og EUS (periampullær patologi, fiskemunn papille, pankreaspatologi, murale noduli eller mucus i pankreasgangen) ikke viser andre patologiske funn. 

Observasjon

1. MCN < 4 cm uten symptomer eller murale noduli
2. Sidegangs-IPMN uten absolutte eller relative operasjonsindikasjoner
   • Oppfølging
     • 2 - 4 cm: MR etter 6 og 12 md., deretter årlig
     • < 2 cm: MR etter 1 år, deretter annethvert år.
     • Symptomer bør føre til raskere MR kontroll. Ved relativ indikasjon for kirurgi ved sidegangs-IPMN og ved hovedgangs-IPMN hvor observasjon velges, anbefales MR og CA19-9 hver 6.-12. md. Kontrollene avsluttes hvis alder/komorbiditet gjør at pasienten ikke er aktuell for kirurgisk behandling. 
3. SCN: SCN er en benign cystisk neoplasi. Størrelsen på diagnosetidspunktet gir i seg selv ikke  indikasjon for kirurgisk behandling. Av og til vil diagnosen SCN være usikker. I de tilfeller hvor differensialdiagnosen er sidegangs-IPMN skal pasientene ha samme oppfølging som for sidegangs-IPMN. Ved tvil om eksakt diagnose (oligo- og/eller makrocystisk) kan EUS-FNA vurderes. Hvis diagnosen SCN er sikker bør kirurgi kun vurderes ved symptomer relatert til kompresjon på nærliggende organer (galleveier, magesekk, duodenum, vena porta).
   • Oppfølging: Pasienter med sikker SCN uten symptomer trenger ingen videre kontroll, og ev. radiologi utføres kun ved symptomer.
4. Øvrige cystiske pankreaslesjoner: Enkelte cyster kan være vanskelig å klassifisere, spesielt cyster < 2 cm hvor det er usikkert om det foreligger kommunikasjon med hovedgangen (sidegangs-IPMN). Slike cyster må ev. følges som sidegangs-IPMN, men det er begrenset dokumentasjon i litteraturen på hva cystiske pankreaslesjoner  < 1 cm representerer. Det er grunn til å være mer restriktiv å fortsette kontrollene hos pasienter med stabile, asymptomatiske cystiske pankreaslesjoner < 1 cm etter 5 års oppfølging, spesielt hos eldre pasienter. Sjeldne cystiske pankreaslesjoner som kan påvises er blant annet lymfoepitelial cyste, acinærcelle cystadenom, dermoid cyste, lymfangiom, hemangiom og hydatid cyste. Ofte vil disse være vanskelig å gi en sikker diagnose i en preoperativ vurdering. Kirurgisk behandling kan være aktuelt hvis diagnosen er usikker.

Kirurgisk behandling

• SPN: Pankreatoduodenektomi eller distal pankreasreseksjon; ; enukleasjon kan vurderes ved mindre svulster som ligger perifert for hovedgangen. Aggressiv kirurgisk tilnærming også ved lokalavansert og metastatisk sykdom og ved residiv.
• MCN: Distal pankreasreseksjon med splenektomi (>98 % lokalisert i corpus/cauda) ved mistanke om høygradig dysplasi eller invasiv cancer. Distal miltbevarende pankreasreseksjon, sentral pankreasreseksjon eller enukleasjon kan vurderes ved MCN uten mistanke om høygradig dysplasi eller invasiv cancer.
• IPMN:  Pankreatoduodenektomi eller distal pankreasreseksjon med splenektomi. Frysesnitt av pankreasgangen. Ved IPMN er det akseptabelt med lett dysplasi i gjenstående gang, men ved grov dysplasi anbefales videre reseksjon. Ved IPMN med invasivt karsinom er det akseptabelt med lett dysplasi i gjenstående gang, ved grov dysplasi bør videre reseksjon vurderes, men må vurderes i hvert enkelt tilfelle, spesielt hvis total pankreatektomi må utføres (jf. nedenfor). Ved hovedgangs IPMN bør total pankreatektomi unngås hvis mulig, men pasientene må forberedes på muligheten for at dette kan bli nødvendig. Beslutning vedrørende total pankreatektomi må ta hensyn til pasientens alder, komorbiditet og evne til oppfølging (compliance). Ved hovedgangs-IPMN og familiær pankreascancer bør total pankreatektomi sterkt vurderes. Ved multifokal sidegangs-IPMN antas hver cyste å ha sin egen biologi, og cystene skal vurderes enkeltvis. Total pankreatektomi kan derfor kun sjelden anbefales så sant ikke risikofaktorer foreligger i cyster i ulike deler av pankreas. 

Anbefalinger for kirurgisk behandling eller observasjon ved IPMN, MCN og SPN

Operasjonsindikasjoner ved IPMN

Absolutte

• Cytologisk verifisert høygradig dysplasi eller invasiv cancer
• Solid tumor
• Okklusjonsikterus
• Kontrastladende murale noduli ≥ 5mm
• Dilatert hovedgang ≥ 10 mm

Relative

For sidegangs-IPMN:

• Vekst ≥ 5 mm/år
• Diameter ≥ 4 cm

For hovedgangs-IPMN:

• Dilatert gang 5–9.9 mm

For begge entiteter:

• Forhøyet CA19-9
• Nyoppdaget diabetes mellitus
• Akutt pankreatitt (forårsaket av IPMN)
• Kontrastladende murale noduli < 5 mm

Kontrollopplegg etter kirurgi

Pasienter som er operert for:

• SCN trenger ikke oppfølging.
• MCN med benign histologi trenger ikke oppfølging.
• MCN med malign histologi anbefales adjuvant kjemoterapi og samme oppfølging som pasienter operert for duktalt adenokarsinom, men det foreligger ingen godt dokumentert effekt av adjuvant kjemoterapi.
• IPMN med invasivt karsinom anbefales adjuvant kjemoterapi og samme oppfølging som pasienter operert for duktalt adenokarsinom.
• Hovedgangs-IPMN eller sidegangs-IPMN med høygradig dysplasi: MR hver 6 md. i 2 år, deretter årlig (obs konkomitant duktalt adenokarsinom). Kontrollene  avsluttes hvis alder/komorbiditet gjør at pasienten ikke er aktuell for kirurgisk behandling.
• Sidegangs-IPMN med lavgradig dysplasi: Ved gjenværende sidegangs-IPMN i restpankreas utføres kontroller avhengig av størrelse ( < eller > 2 cm). Hvis ingen gjenværende cyste i restpankreas utføres MR annethvert år (obs konkomitant duktalt adenokarsinom). Kontrollene  avsluttes hvis alder/komorbiditet gjør at pasienten ikke er aktuell for kirurgisk behandling.
• Solid pseudopapillær neoplasme har lav residivrisiko og svært god prognose. Residiv-risiko er angitt til 4.4 % etter median 50.5 md. etter primærkirurgi.12  Årlig oppfølging med MR abdomen i 2 år, deretter annethvert år til 10 år etter kirurgi anbefales.

Varighet av oppfølging ved observasjon og etter kirurgisk behandling

Internasjonale retningslinjer for cystiske pankreaslesjoner anbefaler langtidsoppfølging ved IPMN og MCN.567 Risiko for malignitet under observasjon av sidegangs-IPMN og MCN og risiko for konkomitant duktalt adenokarsinom etter reseksjon av IPMN tilsier langvarig radiologisk oppfølging. Dette vil i praksis si så lenge pasienten er aktuell for pankreas-reseksjon hvis cysten skulle utvikle malignitetskarakteristika. Et langvarig kontrollopplegg er kostnads- og ressurskrevende. Etter 5 års oppfølging bør det vurderes på nytt om pasientens alder og ev. komorbiditet fortsatt tillater pankreasreseksjon hvis cysten utvikler malignitetskarakteristika og om det anses hensiktsmessig med videre oppfølging. Spesielt for pasienter > 75 år bør videre kontroller kun utføres etter en individuell vurdering som baserer seg på komorbiditet, forventet levetid, klinisk vurdering og samtale med pasienten.

Sidegangs-IPMN utgjør den største andelen av cystiske pankreaslesjoner som følges over lang tid. En større oppfølgingsstudie av 3844 pasienter med antatt sidegangs-IPMN identifiserte to grupper pasienter hvor risikoen for pankreaskreft ved videre oppfølging kun var lik risikoen for pankreaskreft i den generelle befolkningen på samme alder (definert i studien som «trivielle» sidegangs-IPMN). Studien støtter opp om at regelmessige radiologiske kontroller kan avsluttes hos følgende pasienter som har vært fulgt i minst 5 år for en stabil sidegang-IPMN uten risikofaktorer:1314

• Pasient ≥ 65 år med cystestørrelse ≤ 15 mm.
• Pasient ≥ 75 år med cystestørrelse < 30 mm.

• K86.2 Cyste i bukspyttkjertel
• K86.2 Pseudocyste i bukspyttkjertel
• D13.6 Godartet svulst i bukspyttkjertel
• D01.7 Carcinoma in situ i andre spesifiserte fordøyelsesorganer
• C25.0 Ondartet svulst i caput pancreatis
• C25.1 Ondartet svulst i corpus pancreatis
• C25.2 Ondartet svulst i cauda pancreatis
• C25.8 Ondartet overlappende svulst i pancreas