Anale intraepiteliale lesjonerne

Terminologi og klassifikasjon

Anale intraepiteliale lesjoner er nesten alltid assosiert med humant papillomavirus-infeksjon (HPV) og de kan progrediere til analcancer. Tilstanden har mange fellestrekk med cervikal intraepitelial neoplasi (CIN), vaginal intraepitelial neoplasi (VAIN) og vulva intraepitealial neoplasi (VIN), men det naturlige forløpet er mindre kjent.

Tidligere ble anal intraepitelial neoplasi (AIN) gradert 1-3. Internasjonalt anbefales nå et to-gradert system:

•  Lavgradige lesjoner - Low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL)
•  Høygradige lesjoner - High-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL)

HSIL inkluderer de tidligere brukte begrepene grov dysplasi, carcinoma in situ, AIN 2-3 og Morbus Bowen.
 

Humant papillomavirus

Det finnes mer enn 150 HPV-typer, hvorav mer enn 40 kan infisere anogenital-området. Man skiller mellom onkogene høy-risiko (spesielt type 16 og 18, sjeldnere 31, 35 m.fl.) som finnes hos 70 % med HSIL, og lav-risiko HPV-typer assosiert med kondylomer (6,11,42,43 og 44). Infeksjon med flere typer er vanlig.

Risikofaktorer for anal HPV-infeksjon (og derav også HSIL) er immunsuppresjon, herunder HIV-infeksjon, receptivt analt samleie, høy-risiko seksuell atferd og HPV-mediert genital cancer. HSIL er sjelden ved perianale kondylomer, noe hyppigere ved kondylomer i analkanalen. 
 

Malignitetspotensiale

LSIL har lavt malignitetspotensiale og forsvinner ofte spontant i løpet av 3-5 år, men kan i enkelte tilfeller progrediere til HSIL. Immundefekt øker risikoen.

HSIL er assosiert til kronisk infeksjon og har høyere risiko for utvikling til analcancer, anslagsvis vil ca. 10 % utvikle analcancer i løpet av 3-5 år når man ser gruppen under ett. Immunsuppresjon/HIV-infeksjon gir klart økt risiko for utvikling av cancer. HSIL går vanligvis ikke i spontan regress, men nyere data taler for at det kan skje unntaksvis.

Tilstanden kan være asymptomatisk eller presentere seg med blødning, kløe, væsking, irritasjon og tenesmer.

Ved undersøkelse ses perianale/anale hud- og slimhinnelesjoner som kan være verrukøse, erytematøse, hypopigmenterte, pigmenterte/eksemliknende plakk (Mb. Bowen) og/eller papuløse (Bowenoid papulose). Forandringene varierer fra velavgrensede til diffuse, knapt identifiserbare.

Undersøkelsen inkluderer:

• Grundig perianal inspeksjon, evt. supplert med 
  • Pensling med 3-5 % eddiksyre gir avblekning som underletter inspeksjonen
  • Mange anbefaler høyoppløselig anoskopi (HRA) med kolposkop ved diffust utberedte forandringer. Per i dag har ikke OUS tilbud om dette
• Undersøkelse av analkanalen ved spriking av analåpningen samt anoskopi
• Rektoskopi
  • Dersom det er usikre forhold i analkanalen bør man gjøre undersøkelse av analkanalen og distale rektum med fleksibelt gastroskop, rettvendt og invertert
• Digital ano-rektal eksplorasjon
• Palpasjon av lyskeglandler (obs metastaser ved analcancer)
• Ved minste mistanke om analcancer bør det gjøres MR (bør tas før biopsi/eksisjon)
• Biopsi
  • Vanligvis eksisjonsbiopsi av hele lesjonen 
  • Ved stor lesjon evt. kun biopsi fra deler av lesjonen
• HIV-serologi ved påvist LSIL og HSIL
• HPV-testing gjøres ikke rutinemessig

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnoser er analcancer, lichen sclerosus/planus, eksematøse hudsykdommer, benigne sår/fissurer, candida, condylomer, herpes genitalis og andre seksuelt overførte sykdommer, Pagets, adenocarcinom, malignt melanom, basalcellecarcinom, sarkom. 

Ved seksualanamnese på praktisering av analsex, anbefales henvisning til Olafiaklinikken for screening/undersøkelse med tanke på andre seksuelt overførbare infeksjoner i anus. Kvinner bør henvises til gynekologisk undersøkelse med tanke på CIN, VAIN og VIN. 

Ansvaret for utredning, behandling og kontroll av mistenkt eller bekreftet HSIL/LSIL har Gastrokirurgene på Ullevål.

Vaksinasjon- yngre pasienter og immunsupprimerte med HPV-assosiert HSIL/LSIL (p16-positive) anbefales å vaksinere seg med Gardacil9-vaksine (3 doser ved 0,2 og 6 mnd, obs per nå koster tre vaksiner 4143 kr og man får det ikke på blå resept). 

LSIL i biopsi

Behandling

Eksisjonsbiopsi av hele lesjonen kan anbefales. Hvis LSIL i alle områder kan man avslutte behandling etter eksisjonsbiopsi, evt. kan man vurdere behandling med imiquimod-krem (Aldara®).

Aldara-behandling

Kremen smøres på om kvelden og vaskes av neste morgen (6-10 timers applikasjonstid) 3 ganger per uke i 16 uker, men det er lurt å starte forsiktig f.eks 1 gang første uken, deretter to ganger også tre. For lang applikasjonstid kan gi uttalte lokale reaksjoner. Aldara kan også brukes i anakanalen. 

Kontroll

Målet med kontrollene er å fange opp om det er utvikling til HSIL, følgende anbefales: 

• Immunkompetente: Tilby ny kontroll etter 12 mnd. Hvis det fortsatt er kun LSIL kan kontroller avsluttes. 
• HIV-positive/immunsupprimerte: Første kontroll etter 6 mnd., deretter årlig kontroll, pasienten bes også ta kontakt hvis de oppdager forandringer. 
   

HSIL i biopsi

Behandlingsalternativene er kirurgisk eksisjon, lokalt virkende medikamenter (Aldara®) og ablasjon med laser eller andre teknikker. Både indikasjon og behandlingsmetode av HSIL er omdiskutert, og ingen behandling er godt dokumentert. Residivraten er høy etter alle typer behandling (ca. 40 %) og ved kirurgi er det vanskelig å oppnå fri margin. 

I motsetning til ved analcancer er strålebehandling ikke aktuelt ved intraepiteliale lesjoner.

Hovedretningslinjer for anal HSIL

De(t) affiserte område(ne) eksideres med makro fri margin uten å ledere sfinkterapparatet. Lesjoner inn mot analåpningen og i analkanalen kan fjernes inntil 1/3-1/2 av circumferensen. Hvis flere lesjoner, sørg for hudbro mellom (jmfr prinsipper for hemoroide-operasjon). Hvis større områder er affisert, kan man primært planlegge reseksjon i flere seanser med 3-4 måneders intervaller. Eksisjon er viktig for sikker biopsi. 

• Dersom det ikke er fri reseksjonsmargin, og det påvises makroskopisk rest-vurder re-eksisjon etter 3-4 måneder
• Dersom det ikke er fri reseksjonsmargin, men det er ingen synlig rest- gi behandling med Aldara® i 4 måneder
• Informer pasienten om risiko for striktur, denne øker for hver gang man gjør kirurgi
• Større lesjoner kan forbehandles med Aldara® krem med formål redusering av størrelse før kirurgisk eksisjon. Vi har lite erfaring med dette ved OUS. 
• Ved omfattende lesjoner som anses vanskelig tilgjengelig for eksisjon, kan man behandle med Aldara® i 4 måneder fulgt av ablasjonsteknikker. Laser er en av disse, og vurderes nå utprøvd i avdelingen. Dokumentasjonen er svært sparsom. Ved laserbehandling brenner man bort synlig lesjoner etter applikasjon av 5 % eddik. 

Andre typer lokalbehandling er 

• Trichloroacetic acid (TCA) 80 % applikasjon
• 5- fluorouracil 5 % applikasjon
• Infrarød koagulasjon
• Radiofrekvensablasjon
• Argon plasma koagulasjon

OUS har ikke erfaring med bruk av disse metodene ved HSIL

Kontroller

På grunn av høy risiko for tilbakefall bør pasienter med HSIL kontrolleres. Kontrollene bør inneholde inspeksjon og palpasjon, anoskopi og nye biopsier ved persisterende lesjoner. Det foreligger ikke gode data på kontrollhyppighet, men vi anbefaler: 

• Hos immunkompetente årlige kontroller
• Hiv-positive/immunsupprimerte kontroll hvert halvår

Regionspasienter

OUS får henvist en god del pasienter med LSIL/HSIL fra andre sykehus og de blir ofte satt opp til drøfting i MDT-møtet fordi både henvisende sykehus og de som vurderer henvisninger lurer på om strålebehandling kan være aktuelt. LSIL/HSIL bør vurderes av kirurg ved pasientens eget sykehus, og de bør også kunne gjennomføre behandling etter at de har utelukket analcancer. Henvisninger bør derfor returneres, og disse retningslinjene bør da sendes med slik at hjemsykehusets leger er kjent med prinsippene for utredning, behandling og kontroll. 

• D12.9 LSIL      
• D01.3 HSIL
• A63.0 Condyloma accuminatum