Hepatocellulært karsinom

Hepatocellulært karsinom (HCC) er en malign svulst utgående fra leverens hepatocytter. Det er en multifaktoriell tumorsykdom, og en rekke underliggende tilstander er kjent for å medvirke i tumorutviklingen. Infeksjon med hepatitt B- og C-virus (HBV/HCV), alkoholoverforbruk har tradisjonelt vært de vanligste årsakene på verdensbasis. De siste årene har non-alkoholisk metablosk fettleversykdom økt betraktelig i den vestlige verden og er i USA blitt den hyppigste årsaken til HCC. I tillegg er andre kroniske leverlidelser som hemokromatose og autoimmun hepatitt kjent for å gi økt risiko for HCC. Norge har hatt en relativt laveste forekomst av HCC, men forekomsten er økende hvilket delvis kan forklares i en økning av innvandring fra områder i verden med høy forekomst av virushepatitt samt en økning i forekomst av overvekt i befolkningen og ledsagende metabolsk leversykdom. Det finnes flere subtyper av HCC. I tillegg forekommer en sjelden variant, kalt fibrolamellær HCC som i hovedsak diagnostiseres hos barn og unge voksne og som av flere regnes som en egen svulsttype, karakterisert ved en fusjonsmutasjon i DNAJB1/PRKACA-genene .1

HCC i seg selv gir sjelden symptomer. I Norge oppdages HCC hos pasienter uten kjente risikofaktorer ofte i form av palpabel tumor. Hos pasienter med kjent leversykdom oppdages gjerne svulstene i forbindelse med systematisk oppfølging hos pasienter med etablert cirrhose.  I noen tilfeller utvikles HCC fra hepatocellulære adenomer. Disse bør utredes og ved tvil om adenomenes malignitetspotensiale bør de fjernes. Spesielt β-katenin-positive adenomer hos kvinner samt alle adenomer hos menn er forbundet med HCC-utvikling.

Klassifikasjon

Internasjonalt foreligger en rekke klassifikasjonssystemer og behandlingsalgoritmer for HCC. Den Europeiske leverorganisasjonen (EASL) baserer sine terapianbefalinger2 på Barcelona-algoritmen som hensyn tar både pasientens almenntilstand, underliggende leversykdom og tumorutbredelse.3 I Norge publiseres det i 2023 nye retningslinjer for utredning og behandling for HCC som i stor grad følger de europeiske EASL-anbefalingene.

Diagnosen HCC stilles i dag i de fleste tilfeller, men kan også stilles histologisk, enten ved perkutan biopsi eller ved undersøkelser av operasjonspreparat.

Radiologisk overvåkning (surveillance)

Radiologisk overvåkning for HCC anbefales i bestemte risikogrupper, som i hovedsak utgjøres av cirrhosepasienter og visse HBV- og HCV-grupper. Det anbefales ultralydundersøkelse hvert halvår, helst med intravenøs kontrast samt måling av alfa-føtoprotein i serum (s-AFP). Som positivt funn regnes enten (en) tilkommet lesjon(er) eller vekst av tidligere påvist(e) lesjon(er).

Bildediagnostikk

CT og MR er gullstandard for utredning og preoperativ planlegging av HCC. For presis radiologisk diagnostikk benyttes i dag «Liver Imaging Reporting and Data System» (LI-RADS) v2017 for karakterisering av lesjoner i cirrhotisk lever.4 For operasjonsplanlegging kreves minimum MR-lever med leverspesifikk kontrast og CT-thorax/abdomen (etter leverprotokoll 3-fase).

CT-lever med senarteriell og venøs fase; (senfase etter 3-5 minutter). MR-lever med leverspesifikt kontrastmiddel har høyest sensitivitet for påvisning av lesjoner, spesielt < 10 mm. Ultralyd-lever med intravenøs kontrast kan i tillegg brukes enten for å supplere karakterisingen av en påvist lesjon eller for å vurdere om en påvist lesjonen er tilgjengelig for ablasjon. Hvis transarteriell kjemoembolisering (TACE) vurderes, må det dokumenteres at portvenen er åpen og har rettvendt flow.

Funksjonsundersøkelser

Ved planlagt kirurgi må tilstrekkelig fremtidig leverrest (FLR) være tilfredsstillende. Det stilles de samme krav til FLR som ved leverreseksjon for øvrig: 30 % ved ikke-cirrhotisk lever og minst 40 % etter Vautheys formel5 ved cirrhose. Dersom FLR er utilstrekkelig, kan volumekspanderende tiltak i form av portvenembolisering (PVE) forsøkes. 

Child-Pugh-klassifikasjon av cirrhose

For bedømmelse av cirrhosegrad benyttes ofte Child-Pugh-klassifikasjonen (CP). Kirurgi er i hovedsak indisert ved velkompensert cirrhose ( < CP-5). For å planlegge leverreseksjon kan det i noen tilfeller også være aktuelt å ta biopsi fra den "friske" delen av leveren for å bedømme graden av cirrhose. 

Laboratorieprøver

For å kunne gjøre en fullverdig vurdering av korrekt behandling for en pasient med HCC kreves som et minimum blodprøver med Hb, TPK, INR, bilirubin og Albumin. I tillegg er det nyttig å måle CRP, Na, K, kreatinin, ALAT, ASAT, ALP, GT, glukose og α-føtoprotein (AFP).

Eneste kurative behandling er kirurgi men flertallet av pasientene har dessverre non-operabel sykdom ved diagnose. Med kirurgisk behandling menes i denne sammenheng enhver invasiv terapi med formål å fjerne eller destruere alt levende svulstvev. Dette inkluderer både intervensjonsbehandling (radiofrekvensablasjon – RFA, mikrobølgeablasjon – MWA), reseksjonskirurgi og levertransplantasjon. Behandlingen er kompleks og tilpasses antall og størrelse av svulstene samt pasientens leverfunksjon og almenntilstand. Oppdaterte norske behandlingsretningslinjer publiseres i regi av helsetilsynet i løpet av 2023, men den konkrete vurdering av hver enkelt pasient besluttes av de regionale MDT-møter som i dag er lokalisert ved de respektive avdelinger med ansvar for regional behandling for HPB-kirurgi. Ved Oslo Universitetssykehus gjøres vurderingen ved MDT møtet i regi av Seksjon for HPB-kirurgi på Rikshospitalet («levermøtet»). 

Kirurgisk reseksjon

Reseksjonskirurgi er førstevalg ved resektabel sykdom i non-cirrhotisk lever. Hos pasienter med etablert cirrhose er kirurgi som hovedregel aktuelt ved kompensert cirrhose (normal leverfunksjon, dvs. inntil Child-Pugh 5) og begrenset tumorbyrde (1 tumor ≤ 5 cm, alternativt inntil 3 tumores alle < 3 cm). Leverreseksjon anbefales i utgangspunktet ikke ved CP-skår >6 eller ved kliniske tegn til portal hypertensjon (PHT). Åpenbart resektable svulster utover dette kan vurderes for reseksjon etter individuell drøfting på MDT.

Reseksjonskirurgi, åpent eller laparoskopisk, skal i hovedregel følge anatomiske prinsipper. Formålet er å fjerne hele området som suppleres av det aktuelle portvenesystemet. Tradisjonelt har dette medført formelle, anatomiske reseksjoner som høyre- og venstresidige hemihepatektomier men reseksjon av ett eller flere segmenter inklusive bi- og trisegmentektomier, for eksempel lateral venstresidig reseksjon (segment 2/3). Dersom underliggende leversykdom antas for alvorlig til at pasienten kan tolerere større anatomiske reseksjoner, aksepteres mindre, non-anatomiske inngrep.

Levertransplantasjon

Ved cirrhose eller kronisk leversykdom vurderes transplantasjon etter Oslo-kriteriene som i tillegg til generelle kriterier for levertransplantasjon inneholder følgende tumor-relaterte forutsetninger:

• Sum av antall lesjoner og største diameter (i cm) skal ikke overstige 7 («up-to-seven» kriteriene). Eksempelvis aksepteres en tumor opptil 6,5 cm eller opptil 3 lesjoner der den største er 4,5 cm og samlet tumordiameter ≤ 8 cm (UCSF-criteria).6 I tillegg AFP < 400.
• Makrovaskulær infiltrasjon og ekstrahepatisk sykdom er absolutte kontraindikasjoner mot transplantasjon.
• Pasienter utenfor disse kriteriene kan forsøkes «nedgradert» ved hjelp av TACE eller SIRT, eventuelt i kombinasjon med ablasjon (RFA/MWA). Ablasjon alene kan ikke brukes som nedgradering. Radiologisk respons skal vurderes etter mRECIST og omfanget av tumorsykdom etter avsluttet nedgraderingsterapi må være innenfor Up-to-Seven/ UCSF (inklusive AFP som etter nedgradering må være <400). Deretter observasjon i 3 mnd. før listing for transplantasjon

Ablasjon

De hyppigst benyttede energibaserte teknikkene er radiofrekvensablasjon (RFA) og mikrobølgeablasjon (MWA). Ved lesjoner < 3 cm er ablasjon og reseksjon antatt likeverdige. Begge teknikkene kan utføres perkutant, laparoskopisk eller åpent. Metodene kan også gjennomføres som kombinerte prosedyrer der man i samme seanse utfører både reseksjon og ablasjon av dypere lesjoner. Ablasjon gjøres foreløpig i generell anestesi i samarbeid  mellom intervensjonsradiolog og kirurg. Dersom marginene ikke bekreftes med intraoperativ CT kontrolleres disse med tilsvarende undersøkelse første postoperative. Ved non-resektabel tumorsykdom som ikke kan abladeres på annen måte er irreversibel elektroporering (IRE/Nanonkniv®) et alternativ.

Transarteriell kjemoembolisering (TACE)

Dette er en intervensjonsradiologisk, palliativ behandling. Mikrosfærer innsatt med doxorubicin settes direkte i svulsten gjennom et kateter satt via tilførende arterie. Behandlingen gjøres på Angiolab via punksjon i lysken. Effekten av TACE kan visualiseres gjennom dokumentasjon av sirkulasjonsopphør i tumor i løpet av selve prosedyren samt på CT eller MR kort tid etter gjennomføring av prosedyren, og sees først og fremst ved at svulsten(e) mister kontrastoppladning i arteriefase. Tilsiktet radiologisk effekt er altså sirkulasjonsopphør og ikke tumorskrumpning. For gjennomføring av TACE kreves åpen portvene til den aktuelle siden av lever, samt tilfredsstillende leverfunksjon (bedømt med blodprøver som bilirubin, INR, Albumin).

Selektiv intern radioterapi (SIRT)

SIRT er som TACE, en intervensjonsradiologisk prosedyre, der man fører yttrium (Y90)- ladede resinpartikler via angiografikateter direkte inn i tumor. Behandlingen gir lokal høy strålebehandling i svulstvevet. Dersom behandlingen gis lobært kan man oppnå hypertrofi av kontralateral leverlobe, samtidig som man har lokal tumorkontroll hos pasienter som er teoretisk operable men som i utgangspunktet har for liten fremtidig leverrest (FLR). 

Kjemoterapi/biologisk behandling/immunterapi

Pasienter uegnet for ovennevnte behandlingsalternativer, henvises lokal onkologisk avdeling for palliativ behandling. Det er ikke dokumentert noen behandlingseffekt ved tradisjonell kjemoterapi men (multi-) kinaseinhibitorene sorafenib (Nexavar®) og lenvantinib (Lenvima®) er godkjent som førstelinjebehandling. I 2020 ble resultatene av IMbrave150 studien publisert der kombinasjons-immunterapi med Atezolizumab og Bevacizumab var overlegent monoterapi med Nexavar hos pasienter med non-resektabel HCC.7 Behandlingen er godkjent førstelinjeterapi fra 2022. (Neo)-adjuvant behandling er ikke aktuelt ved kirurgi for HCC.

Etter leverreseksjon og potensielt kurativ ablasjon følges pasientene med regelmessige kontroller ved gastrokirurgisk(e) avdeling(er). Kontroll ved HPB-poliklinikk, OUS (oppmøte eller telefon), 4 uker etter reseksjon eller ablasjon for avdekking av komplikasjoner, gjennomgang av histologi og planlegging av videre kontroller. Første ordinære kontroll etter 6 mnd. Pasienter hjemmehørende i OUS-området følges ved HPB-poliklinikken på Rikshospitalet, OUS med CT-thorax/CT-lever (3 –fase)/abdomen og laboratorieprøver inkludert AFP.  Hos pasienter som før behandling hadde forhøyede verdier av cancermarkører (AFP/CA19-9), kan nivået postoperativt gi prognostisk informasjon. For pasienter henvist fra andre sykehus enn OUS skjer oppfølging på lokalsykehus med CT-thorax/CT-lever (3 –fase)/abdomen og laboratorieprøver inkludert AFP hver 6. måned til 5 år og deretter årlig. Ved underliggende leversykdom bør pasientene henvises gastroenterolog eller infeksjonsmedisiner og vurderes for behandling/oppfølging av underliggende sykdom (eksempelvis HCV-infeksjon).

Etter TACE gjøres første kontroll ved OUS etter 4 uker med CT lever (3 –fase) for å påvise eventuelle gjenværende sirkulerte tumorområder, i så fall er ny TACE aktuelt.

C22.0 Hepatocellulært karsinom