ped_cns_073a.pdf

AN INTERNATIONAL PROSPECTIVE TRIAL ON HIGHRISK MEDULLOBLASTOMA IN PATIENTS OLDER THAN 3 YEARS

SIOP High-Risk Medulloblastoma

Hovedutprøver: Einar Stensvold (einste@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS, St. Olavs hospital, Haukeland universitetssykehus, UNN

EudraCT No: 2018-004250-17

Sponsor: University of Birmingham

Primærbehandling av høyrisiko medulloblastom. Gjelder for pasienter inkludert i SIOP HRMB-protokollen. Protokollen omfatter barn ≥ 3 år, ungdom og voksne (i Norge 4-21 år).

• Studien inneholder 2 randomiseringer. Randomisering 1 (R1) utføres ved inklusjon i studien, helst før første kjemoterapikur. I R1 er det 3 behandlingsarmer som gjelder strålebehandling og eventuell høydosebehandlng med stamcellestøtte (HMAS):
  
  • Arm A (kontrollarm): Konvensjonell strålebehandling (36 Gy CSI)
  • Arm B: HART (hyperfractionated accelerated radiotherapy) (39,2 Gy CSI)
  • Arm C: HMAS etterfulgt av konvensjonell strålebehandling (36 Gy CSI). Disse pasientene er ikke aktuelle for randomisering 2 – alle går rett i arm E som vedlikeholdsbehandling (protokoll seksjon 3 s. 37 i versjon 2.0a).
• Randomisering 2 (R2) randomiserer pasienter mellom to behandlingsregimer i vedlikehold:
  • Arm D (standardarm): Vedlikehold med vinkristin(VCR)/CCNU(lomustin)/cisplatin (kur A) alternerende med VCR/ syklofosfamid (kur B).
  • Arm E: Vedlikehold med temozolomid.

R2 utføres etter fullført strålebehandling, i løpet av 7 dager før planlagt start av vedlikeholdsbehandlingen

Denne kuren gjelder vedlikeholdskur A.
Hos pasienter som ikke er inkludert i studien, men som følger denne protokollen som best available treatment, brukes ped CNS 015.

• Vedlikeholdskur A gis alternerende med vedlikeholdskur B, første kur 6 uker etter avsluttet strålebehandling
• Det planlegges totalt 8 kurer: A-B-A-B-A-B-A-B

6 uker til kur B, se nedenfor

• NB! Lomustin står ikke i kurdefinisjonen i CMS, skal forordnes som engangsdose på kurve/i MetaVision på dag 1
• NB! Dag 8 og dag 15 skal pasienten ha vinkristin 1,5 mg/m2 (maks 2 mg). For pasienter inkludert i studien må man bruke egen studiedefinisjon for vinkristin: ped CNS 075. For pasienter som behandles utenom studie, bruk ped CNS 014a (≥ 6 måneder) eller 014 b (< 6 måneder). For voksne pasienter utenfor studien brukes felles 045.
• Disse dosene kan ev. gis ved et annet sykehus. Derfor er kurdefinisjonen i CMS definert med et kurintervall på 7 dager for å øke fleksibiliteten.
• Neste kur (vedlikeholdskur B) kan startes 6 uker etter start av denne kuren, hvis blodprøvene er ok. Dette er kur ped CNS 074. Dersom pasienten ikke er inkludert i studien, brukes ped CNS 016 for kur B.

Kurkriterier: Leukocytter ≥ 2,0 eller nøytrofile ≥ 0,5 og trombocytter > 100 x 10⁹/L

Elektrolytter, nyrefunksjons- og leverfunksjonsparametre kontrolleres før hver kur.

Nadir-prøver skal tas to uker etter kur

• Hydrering 1 med elektrolytter og mannitol: 1500 ml/m²/12 timer
  Hydreringsvæske: Til 1000 ml Glukose 50 mg/ml tilsettes NaCl 70 mmol, KCl 20 mmol, MgSO₄ 4 mmol og mannitol 20000 mg (tilsvarer 134 ml av mannitol 150 mg/ml).
  Startes 6 timer før cisplatin og går parallelt med cisplatin-kuren
• Hydrering 2 uten mannitol: 3000 ml/m²/24 timer
  Hydreringsvæske: Til 1000 ml Glukose 50 mg/ml tilsettes NaCl 70 mmol, KCl 20 mmol og MgSO₄ 4 mmol.
  Startes når cisplatin avsluttes og går i 24 timer
• NB! Det har vært vanlig å tilsette kalsiumklorid i hydreringsvæsken, men dette er ikke anbefalt i kombinasjon med MgSO₄, av stabilitetshensyn.
  Følg elektrolytter nøye, og gi eventuelt kalsium ved siden av om nødvendig.

For barn:

• Diuresemåling under kuren. Hvis diurese < 600 ml/m²/6 timer, gis mannitol 15% (150 mg/ml ) iv, dose 50 ml/m²

For voksne:

• Vekt før start av hydrering og etter avsluttet behandling
• Pasienten må late vannet før start av Cisplatin
• Diuretika ved endring av vekt sammenlignet med vekt før kurstart
• Ved vektøkning < 1,5 kg: ingen diuretika
• Vektøkning 1,5-3,0 kg: Pasienten får 1 tablett furosemid 40 mg som tas hjemme/på pasienthotellet
• Vektøkning ≥ 3,1 kg: furosemid 10-20 mg iv, evt furosemid 40 mg po. Furosemid ordineres «ved behov»

Protokollen anbefaler bruk av bestrålte blodprodukter gjennom hele behandlingsfasen, men det har ikke vært praksis i Norge

• Det anbefales pneumocystisprofylakse med trimetoprim/sulfa etter vanlige retningslinjer. Startes under induksjonsbehandlingen, fortsetter til ca. 3 måneder etter avsluttet behandling
  
• G-CSF er tillatt, se protokoll seksjon 14.2.1 (s. 72 i versjon 2.0a)
  

Audiometri og GFR-måling før hver cisplatin-kur hos barn.

For voksne pasienter som behandles utenfor HRMB-studien, tas GFR og audiometri før hver andre kur.

Se protokoll når det gjelder MR-kontroller.

Kuren har høy emetogenisitet. Individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Hvis kur må utsettes mer enn 2 uker pga lave blodverdier: Ikke gi lomustin i neste kur, reduser deretter lomustindosen til 50 mg/m² (dvs til 2/3) i alle påfølgende A-kurer. Hvis situasjonen gjentar seg, utelates lomustin i alle senere kurer (protokoll seksjon 14.2.1, side 72 i versjon 2.0a).

• Hvis hvite blodlegemer nadir < 0,5 eller nøytrofile < 0,05 og nøytropen feber, eller trombocytter nadir < 30: Reduser lomustindosen til 50 mg/m² i neste og alle senere kurer.
  
  
• Hvis signifikant nevrotoksisitet av vinkristin: Utelat vinkristin i neste kur, reduser deretter dosen til 1 mg/m² i neste kur. Når symptomene går tilbake, tilstreb å øke dosen igjen til 100 % (protokoll seksjon 14.2.1, side 72 i versjon 2.0a).
  
  
• Ved signifikant nefrotoksistet eller ototoksisitet:
  • Cisplatin må eventuelt erstattes med karboplatin (kur ped CNS 073b). For detaljer, se protokoll seksjon 14.2.1, side 73 i versjon 2.0a

Lomustin utskilles vesentilig via urin

Vinkristin: 80 % fekal utskillelse

Cisplatin utskilles i urinen, 10-40% i løpet av første 24 timer, 27-43% i løpet av 5 dager.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming

Cisplatin er vevsirritrerende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Lomustin er meget beinmargstoksisk, særlig i form av trombocytopeni. Den er forsinket, mest uttalt etter 4–6 uker

Vinkristin er nevrotoksisk og gir perifer nevropati og obstipasjon, ofte økende etter gjentatte doser.
Cisplatin er svært nefrotoksisk. Behandling med aminoglykosider og andre nefrotoksiske medikamenter bør unngås i behandlingstiden og ca. 1 måned etterpå.

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema