Ped nevroblastom

R-I: Randomisering av induksjonsbehandlingen mellom rapid-COJEC og GPOH-induksjon
R-HDC: Randomisering mellom høydosebehandling med standard BuMel og tandem høydose tiotepa + BuMel
R-RTx: Randomisering av pasienter som etter kirurgi og/eller etter høydosebehandling har makroskopisk gjenværende tumer, mellom strålebehandling av hele preoperativ tumorseng eller preoperativ tumorseng + en boost mot gjenværende tumor

Denne kuren gjelder ivBuMel som gis enten som eneste høydosekur (standard), eller tidligst 8 uker etter høydose tiotepa til dem som er randomisert til å få begge kurene.

Kurmatrise BuMel

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid.	Beh.dager
Δ iv busulfan (Busilvex®)	Etter vekt, se tabell nedenfor. Det gis 4 daglige doser med 6 timers intervall, totalt 16 doser	iv infusjon	Glukose 50 mg/ml til konsentrasjon ca. 0,5 mg/ml	2 timer	Første dose gis kl. 09 dag -6, siste dose kl. 03 dag -2.
*Δ Melfalan )**	140 mg/m²	iv infusjon	NaCl 9 mg/ml	15 min	Dag -1. Gis minimum 24 timer etter siste busulfandose.

Doseringstabell for iv busulfan:

Vekt	Busulfandose
*< 9 kg )**	1,0 mg/kg/dose	Kur ped nevrob 034a
9-16 kg	1,2 mg/kg/dose
16-23 kg	1,1 mg/kg/dose
23-34 kg	0,95 mg/kg/dose	Kur ped nevrob 034b
≥ 34 kg	0,8 mg/kg/dose	Kur ped nevrob 034b

*) Hos barn < 10 kg bør man vurdere om det er behov for nærmere farmakokinetisk vurdering, både når det gjelder busulfan og melfalan. For melfalan gjelder dette også for barn som har gjennomgått nefrektomi.

**) Stamcelleinfusjonen må ikke utføres før minimum 24 timer etter avsluttet melfalan

Blodprøver/ kurkriterier

Det er ikke definert i protokollen spesifikke blodprøvekrav, men følgende krav til organfunksjon:

Generelt funksjonsnivå ≥ 50 %
Leverfunksjon: toksistetsnivå < grad 2
Nyrefunksjon: toksistetsnivå < grad 2
Hjertefunksjon: forkortningsfraksjon ≥ 28 % eller ejeksjonsfraksjon ≥ 55 %
Normalt rtg. thorax og oksygenmetning
Ingen organtoksistet ≥ grad 3
Lungefunksjon:
- Ingen hviledyspnoe
- Pulsoksymetri ≥ 94 % i hvile
- Om det anamnestisk er mistanke om lungeproblemer, må det gjøres lungefunksjonsundersøkelser med følgende krav:
  - FEV1 og FVC > 60 % av forventet

Forundersøkelser

Blodprøver og undersøkelser spesifisert i foregående avsnitt. Se for øvrig protokoll.

Premedikasjon

For krampeprofylakse relatert til busulfan: Se under annen støttemedikasjon.

Før melfalan: Ingen bortsett fra antiemetika.

Før reinfusjon av stamceller: Se eget avsnitt nedenfor

Antiemetika

Busulfan er lite emetogent, mens melfalan er moderat til sterkt emetogent og krever antiemetisk behandling, ifølge protokollen fra 30 min. før til 24 timer etter melfalaninfusjonen, etter lokale retningslinjer.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Annen støttemedikasjon

Dag -7: Levetiracetam (Keppra®) 10 mg/kg x 2 po (barn 1-6 mnd 7 mg/kg x 2), startes ca 12 timer før første dose busulfan og avsluttes ca 24 timer etter siste dose busulfan
Dag -6: Ursodeoksykolsyre 10-12 mg/kg fordelt på 1-2 doser po. Seponeres dag +30 hvis det ikke er VOD-tegn
Det må også forordnes infeksjonsprofylakse og G-CSF; følg retningslinjer i eHåndbok - HMAS - retningslinje (ous-hf.no) med unntak av det som står om sopprofylakse:
- Protokollen anbefaler å unngå profylaktisk bruk av azolpreparater (ketoconazol, itraconazol, fluconanzol) pga interaksjoner. Ved dokumentert soppinfeksjon eller langvarig febril nøytropeni, anbefaler protokollen at dette behandles med andre midler enn azolpreparater.
- Dersom man finner indikasjon for profylaktisk soppbehandling i etterkant av høydosebehandlingen, må det diskuteres fra pasient til pasient hvilket soppmiddel man velger å gi, men protokolledelsen godtar ikke at det gis azoler.

Hydrering / væskebalanse

Dag -6 til midnatt dag -2: Moderat hydrering med glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml. Gi 2000 ml/m²/24 timer, dvs. 83 ml/m²/time.
- Første dose busulfan gis kl. 09 dag -6, deretter hver 6. time. Siste dose busulfan blir dermed kl 03 dag -2. Busulfan gis som infusjon over 2 timer i separat lumen parallelt med hydreringen
- Under busulfaninfusjonene reduseres hydreringshastigheten slik at samlet infusjonshastighet blir 83 ml/m²/time
Dag -1 til 24 timer etter avsluttet melfalan: Øk hydreringen til 3000 ml/m²/24 timer, dvs. 125 ml/m²/time, fortsatt glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml.
Dag -1 i forbindelse med melfalan:
- Kl 10.05: Stopp hydreringen med glukose tilsatt NaCl og KCl, erstatt med NaCl 9 mg/ml 125 ml/m2/time som gis over 90 minutter
- Kl. 11:00 (1 time etter start saltvannsdrypp): Gi melfalan på 15 min. parallelt med NaCl
  OBS: Melfalan må gis innen 1(-2) time etter tilberedning. Melfalan skal ikke gå sammen med annet enn NaCl
- kl. 11:30: Stopp hydreringen med NaCl. Gjenoppta hydrering med glukose med NaCl og KCl, se ovenfor. Avsluttes 24 timer etter melfalan forutsatt at pasienten ikke er kvalm og kan drikke godt selv.
Protokollen anbefaler timediurese på 90 ml/m²/time (3 ml/kg/time) før start av melfalan og de neste 24 timene
Før nøyaktig væskeregnskap

Spesielle forholdsregler

Alle blodprodukter skal være bestrålte i minimum 7 dager, helst 14 dager, før aferese. Det skal også gis bestrålte blodprodukter fra oppstart HMAS t.o.m. 3 måneder etter stamcelleoverføringen (6 måneder dersom det ble benyttet TBI). Dette gjelder dersom ikke diagnose eller tidligere behandling tilsier at pasienten skal ha bestrålte blodprodukter livet ut. eHåndbok - Hemoterapi ved stamcelletransplantasjon /HMAS og annen celleterapi (ous-hf.no)
Holdbarhet av busulfan: 12 timer i kjøleskap, deretter 3 timer i romtemperatur
Det bør gå minimum 24 timer fra siste dose busulfan til melfalan gis
Melfalan har svært kort holdbarhet og må gis innen 1-2 timer etter tilberedning. Hvis det går lengre tid, bør det lages ny dose!