Brucellose

Brucellose er en zoonose som typisk gir langvarig feber med eller uten fokal infeksjon. Ved fokal infeksjon (komplisert sykdom) sees blant annet spondylodiskitt, artritt, urogenital infeksjon, endokarditt og CNS-infeksjon.

Diagnostiseres oftest med blodkultur eller serologi.

Behandlingen er en kombinasjon av 2 medikamenter med 6 ukers total behandlingstid ved ukomplisert sykdom, og minst 3 medikamenter med minst 3 måneders total behandlingstid ved komplisert sykdom.

Zoonotisk, systemisk infeksjonssykdom forårsaket av aerobe, intracellulære, gramnegative stavbakterier i slekten Brucella. Brucella melitensis er vanligst, men også B. suis, B. abortus, og B. canis samt andre mer sjeldne arter gir sykdom hos mennesker.

Mennesker smittes oftest ved inntak av ubehandlede meieriprodukter. Direkte kontakt med dyr eller dyreprodukter som urin, avføring, melk, fødselsprodukter, inntak av rått kjøtt, eller inokulasjonssmitte ved slakting er også mulige smittemåter. Luftsmitte (aerosol) fra dyreprodukter er også mulig.

Fare for laboratoriesmitte og vurdert som mulig bioterroragens da det kun trengs små smittedoser. Smitte mellom mennesker er sjelden, men smitte transplacentalt, seksuelt, ved amming, blodtransfusjon og transplantasjon er beskrevet.

Brucellose er en svært utbredt og viktig, men neglisjert sykdom og finnes over det meste av verden. Forekomsten globalt er usikker og sannsynligvis betydelig høyrere enn de rapporterte tilfellene. Finnes ikke hos norske husdyr. Alle tilfeller i Norge er importerte (med unntak av ett tilfelle av laboratoriesmitte).

Inkubasjonstid vanligvis 1-4 uker, men kan være måneder. Det typiske er snikende debut med langvarig og svingende feber. Kan også debutere som akutt febersykdom eller med symptomer fra fokal infeksjon. Muskel- og leddsmerte, hoste, magesmerter, nedsatt appetitt, vekttap og nattesvette er vanlig. Brucella har tropisme for det retikuloendoteliale system, og hepatomegali, splenomegali og lymfadenopati sees hos ca. 20-30 %.

Man skiller mellom sykdom uten fokal infeksjon (ukomplisert) og sykdom med ett eller flere infeksjonsfokus (komplisert).

Komplisert sykdom

• Infeksjon i ben og ledd er vanligst. Artritt oftest som sakroileitt hos voksne, oftere i kne og hofte hos barn. Spondylodiskitt sees oftest lumbalt. Generelt mindre destruktive forandringer enn ved tuberkulose og andre pyogene infeksjoner.
• Urogenitalt fokus er nest vanligst; epididymo-orchitt, prostatitt, tuboovarial abscess, salpingitt og nyreabscess.
• Nevrobrucellose kan arte seg som meningitt, encefalitt, hjerneabscess, cerebrovaskulære komplikasjoner, nevropati, myelitt og psykiatriske symptomer. Typiske funn i spinalvæske er moderat mononukleær pleocytose, lett forhøyet protein og lett redusert eller normal glukose. Dyrkning er mindre sensitiv i spinalvæske, PCR kan være nyttig.
• Brucella-endokarditt er en alvorlig manifestasjon. Underliggende hjerteklaffsykdom disponerer. Andre kardiovaskulære manifestasjoner er myokarditt, perikarditt og mykotiske aneurismer.

Det er økt risiko for obstetriske komplikasjoner som fosterdød og prematur fødsel ved sykdom i graviditet.

Differensialdiagnoser

• tuberkulose
• hiv
• visceral leishmaniasis
• malaria
• tyfoidfeber
• endokarditt
• Q-feber
• lymfom/annen malignitet
• autoimmune sykdommer

Mild leukopeni, trombocytopeni, og moderat transaminasestigning er vanlig.

Dyrkning

• Det er viktig å informere det mikrobiologiske laboratoriet ved mistanke om brucellose, da bakterien vokser sakte og kan trenge lengre inkubasjonstid, og bør behandles på BSL 3-laboratorium på grunn av fare for laboratoriesmitte.
• Blodkultur er viktigste diagnostiske test og er ofte positiv ved akutt brucellose, sjeldnere i kronisk stadium. Med automatiserte blodkultursystemer er det vanligvis vekst innen 7 dager, men en total inkubasjonstid på opptil 14 dager er anbefalt. Dyrkning av beinmarg kan øke sensitiviteten.
• Biopsier og aspirater fra infeksjonsfokus samt urin kan også dyrkes. Ved oppvekst utføres resistensbestemmelse.

Serologi

• Antistoffbestemelse av IgM, IgA og IgG ved bruk av ELISA utføres på FHI. 
• Ved akutt brucellose kan IgM detekteres fra 2. sykdomsuke, mens IgA og IgG kommer senere.
• Alle tre antistoffklasser kan påvises i måneder etter gjennomgått infeksjon, men synker så gradvis. Pasienter med kronisk brucellose har ofte høye nivåer av IgG og IgA.

Molekylærgenetiske tester

• Spesifikk Brucella-PCR kan utføres på spinalvæske eller vevsbiopsier. Utføres på FHI. 16S DNA PCR kan gjøres lokalt, men har lavere sensitivitet.

FHI har referansefunksjon for Brucella spp. og utfører resistensbestemmelse, helgenomsekvensering, PCR og serologi.

Histopatologisk undersøkelse

Histologisk undersøkelse av vevsbiopsier viser små granulomer uten sentral nekrose.

Andre undersøkelser:

Det er avgjørende for riktig behandling å påvise eventuell fokal infeksjon, og pasienten kan ha flere infeksjonsfokus. Lav terskel for billeddiagnostikk, spinalpunksjon eller annen prøvetaking. Vurder ekkokardiografi og MR columna og SI-ledd selv i fravær av symptomer.

Familiemedlemmer er ofte også smittet; spør husstandsmedlemmer om symptomer og vurder diagnostikk med blodkultur og serologi.

Ukomplisert sykdom behandles med to medikamenter i totalt 6 uker. Komplisert sykdom behandles med minst 3 medikamenter i totalt minst 3 måneder.

Ukomplisert sykdom

1. Førstevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 po i 6 uker + gentamicin iv 5 mg/kg x 1 de første 1-2 ukene.
2. Andrevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 po + rifampicin 600-900 mg po daglig i 6 uker.
3. Ciprofloksacin og trimetoprim/sulfametoksazol er mindre effektive, men alternative midler som kan kombineres med doksysyklin eller rifampicin hvis ett av de to øverste alternativene ikke kan benyttes.

Komplisert sykdom

• Førstevalg: Doksysyklin 100 mg x 2 po+ rifampicin 600-900 mg po daglig i 3-6 måneder med tillegg av gentamicin 5 mg/kg x 1 iv de første 2 ukene (trippel-terapi). Omfattende fokal infeksjon og udrenerbare abscesser taler for lengre behandlingstid.

Nevrobrucellose

• Vurder tillegg av ceftriakson 2 g x 2 iv første 4-6 uker.
• Ved sykdom isolert til CNS kan man la ceftriakson 2 g x 2 iv første 4-6 uker erstatte gentamicin i trippelregimet.
• Ved CNS infeksjon og i tillegg fokal sykdom utenfor CNS, kan man vurdere ceftriakson + trippelregime inkludert gentamicin (4 medikamenter).

Endokarditt

• Vurder tillegg av ceftriakson 2 g x 1 iv eller trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg x 2 po.
• Hjerteklaffoperasjon ofte nødvendig ved endokarditt, indikasjon for kirurgi vurderes etter vanlige kriterier.

Man kan vurdere å behandle mindre omfattende fokal infeksjon som ikke er nevrobrucellose, spondylodiskitt eller endokarditt som ukomplisert sykdom.

Residiv ikke uvanlig etter fullført behandling. Skyldes vanligvis dårlig medikamentetterlevelse og ikke antibiotikaresistens. Kan oftest behandles med samme antibiotikaregime som første gang, men bør inneholde et aminoglykosid.

Gravide

Konsulter spesialist/spesiallitteratur. Doksysyklin + rifampicin kan vurderes frem til uke 15, deretter er doksysyklin relativt kontraindisert.  Ikke trimetoprim/sulfametoksazol etter uke 36 eller i første trimester. Følgende alternativer kan være aktuelle:

• Ukomplisert sykdom: Rifampicin 600-900 mg po daglig med tillegg av trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg x 2 po eller ceftriakson 2 g x 1 iv. 
• Komplisert: Rifampicin + trimetoprim-sulfametoksazol med tillegg av ceftriakson første 4-6 uker.

Basale smittevernrutiner. Kan smitte på laboratorium, og mistanke om brucellose må oppgis på rekvisisjonen. Diagnostikk bør utføres på BSL 3- lab. PEP kan være aktuelt etter laboratorieeksponering etter risikovurdering. Anbefalt behandling er doksysyklin 100 mg x 2 po i 3 uker. Gravide etter svangerskapsuke 14: ciprofloksacin 500 mg x 2 po. Kontroll av Brucella antistoff etter 0, 6 og 24 uker.

Brucellose er meldingspliktig til MSIS, gruppe A-sykdom. Varsling til kommuneoverlege, FHI og andre instanser ved utbrudd eller ved mistanke om overføring via næringsmidler eller fra dyr i Norge.