Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM)

Hovedforfattere: Eirik Klami Kristianslund, revmatolog PhD, Diakonhjemmet sykehus. Silje W. Syversen, revmatolog PhD, Diakonhjemmet sykehus.

Medforfattere: Maud-Kristine Aga Ljoså, revmatolog, Ålesund sjukehus. Anne Kristine Hjorteseth Halse, revmatolog PhD, Haukeland universitetssjukehus. Maria Boltshauser, lege i spesialisering i revmatologi, Nordlandssykehuset. Johanna Elin Gehin, spesialist i medisinsk biokjemi PhD, Oslo universitetssykehus.

Redaktør: Eirik Klami Kristianslund, Diakonhjemmet sykehus. eirikklami.kristianslund@diakonsyk.no

Interessekonflikter:

Eventuelle økonomiske og akademiske interessekonflikter er registrert og vurdert av redaktør. Det er ikke relevante økonomiske interessekonflikter. Flere av forfatterne har gjennomført forskning som er del av kunnskapsgrunnlaget for denne retningslinjen.

Kunnskapsgrunnlag:

Denne retningslinjen er i hovedsak basert på to anbefalinger fra internasjonale arbeidsgrupper:

• EULAR points to consider for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases
• BMJ Rapid Recommendations Proactive therapeutic drug monitoring of biologic drugs in adult patients with inflammatory bowel disease, inflammatory arthritis, and psoriasis: A clinical practice guideline (er til fagfellevurdering i BMJ, foreløpig link til norsk versjon)

Kun der hvor denne retningslinjen avviker fra de internasjonale anbefalingene vil kunnskapsgrunnlaget beskrives spesielt. Anbefalingen som omhandler proaktiv terapeutisk legemiddelmonitorering er utarbeidet gjennom en strukturert prosess med tilpasning av den internasjonale retningslinjen (BMJ RapidRec) til norske forhold. Stiftelsen MAGIC har bidratt med metodologisk veiledning i utarbeidelse av retningslinjen.

Retningslinjen er sendt på høring 1. mars 2024, med høringsfrist 1. mai 2024.

Redaktør: Eirik Klami Kristianslund, Diakonhjemmet sykehus. eirikklami.kristianslund@diakonsyk.no

• Anbefalingene gjelder terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) av biologiske legemidler under behandling av inflammatoriske leddsykdommer hos voksne
• TDM er å basere behandlingsvalg på måling av serumnivå og legemiddelantistoffer, f.eks. å øke dosen dersom lavt serumnivå eller bytte medikament dersom høyt nivå av legemiddelantistoffer
• Proaktiv TDM innebærer regelmessig måling av serumnivåer og legemiddelantistoffer og justering av behandling basert på dette, uavhengig av den kliniske situasjonen
• Vi foreslår bruk av proaktiv TDM ved vedlikeholdsbehandling med infliksimab, men ikke ved induksjonsbehandling med infliksimab eller behandling med andre biologiske medikamenter.
• Vi foreslår bruk av TDM ved manglende respons eller sykdomsoppbluss under behandling med TNF-hemmere med unntak av etanercept (reaktiv TDM)
• Vi foreslår at man vurderer måling av serumnivå før nedtrapping av biologiske legemidler.

Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) av biologiske legemidler innebærer måling av serumkonsentrasjoner og eventuelt måling av antistoffer mot legemiddelet (ADAb), og bruk av disse resultatene i beslutninger knyttet til behandlingen. Ofte vil dette brukes til å justere dose av legemiddelet, men det kan også brukes til å identifisere årsak til infusjonsreaksjoner og som støtte i valg av neste biologiske legemiddel. Denne retningslinjen gjelder voksne pasienter med inflammatoriske leddsykdommer som behandles med biologiske legemidler.

Generelt skiller vi mellom reaktiv og proaktiv TDM.

• Reaktiv TDM: Serumkonsentrasjoner og ADAb måles på klinisk indikasjon, typisk ved manglende effekt, sykdomsoppbluss eller infusjonsreaksjon.
• Proaktiv TDM: Serumkonsentrasjoner måles regelmessig og legemiddeldosen justeres med mål om å holde serumkonsentrasjonen innen et predefinert terapeutisk område. Bytte av legemiddel dersom man påviser høye nivåer av ADAb er også en del av dette konseptet.

For de fleste biologiske legemidler er det en assosiasjon mellom serumkonsentrasjon av legemiddelet og klinisk effekt. Det er betydelig individuell variasjon i legemiddelkonsentrasjoner blant pasienter som får standarddoser. En viktig årsak til dette er utvikling av nøytraliserende antistoffer mot legemiddelet (ADAb), som kan redusere effekten og øke nedbrytning av legemiddelet. Utvikling av ADAb avhenger av faktorer som diagnose (RA mer enn SpA), komedikasjon, røyking, sykdomsaktivitet, pauser i behandlingen og genetiske faktorer. Blant TNF-hemmerne er infliksimab mest immunogent. ADAb er medikamentspesifikke, slik at en pasient som har fått ADAb mot et medikament ikke har ADAb mot et annet medikament vedkommende ikke er behandlet med tidligere (med unntak av biotilsvarende legemidler). Imidlertid har pasienter som tidligere har dannet ADAb mot et bDMARD økt risiko for ADAb dannelse mot andre bDMARD. Lave nivåer av ADAb kan være forbigående, og kan antakelig motvirkes av å øke dosen av medikamentet eller komedikasjon.1

Avdeling for medisinsk biokjemi Oslo universitetssykehus – Radiumhospitalet tilbyr alle relevante analyser beskrevet i denne retningslinjen, men andre laboratorier tilbyr også enkelte av analysene. Serumprøver for måling av legemiddelkonsentrasjon og ADAb kan sendes med vanlig post. Måling av bunnkonsentrasjon anbefales dersom mulig, særlig dersom medikamentet gis sjeldnere enn hver 2. uke. Dersom det er lav/ikke målbar medikamentkonsentrasjon er det også nyttig å måle konsentrasjonen av ADAb (etterbestilles vanligvis av laboratoriet selv ved medikamentkonsentrasjon < 1 mg/L for infliksimab, adalimumab og golimumab).

Samtidig behandling med metotreksat reduserer risikoen for utvikling av ADAb, og kan dermed bidra til økt effekt av det biologiske legemiddelet. Ved spondylartritt kan tillegg av metotreksat vurderes dersom pasienten har utviklet ADAb på et biologisk legemiddel, da det er økt risiko for at de vil utvikle det på senere biologiske legemidler. Det er noe data som tyder på at metotreksat bør doseres minst 10 mg per uke.4 Andre csDMARDs ser også ut til å beskytte mot utvikling av ADAb, men effekten ser ut til å være mindre enn for metotreksat, og her har man bare observasjonsdata å støtte seg til.56

Dette avsnittet omhandler proaktiv TDM, det vil si regelmessig måling av serumkonsentrasjoner og justering av legemiddeldose med mål om å holde serumkonsentrasjonen innen et predefinert terapeutisk område uavhengig av den kliniske situasjonen. Anbefalingene er basert på en strukturert tilpasning av BMJ RapidRec "Proactive therapeutic drug monitoring of biologic drugs in adult patients with inflammatory bowel disease, inflammatory arthritis, and psoriasis: A clinical practice guideline ", som finnes i en norsk versjon her. Mer informasjon om kunnskapsgrunnlaget som ligger bak anbefalingene kan finnes ved å trykke på figurene under eller ved å trykkec

Vi foreslår proaktiv TDM ved vedlikeholdsbehandling med infliksimab, men grunnet mangelfullt kunnskapsgrunnlag ikke ved vedlikeholdsbehandling med andre biologiske legemidler. Proaktiv TDM anbefales ikke ved induksjonsbehanding med infliksimab eller andre biologiske legemidler, på bakgrunn av manglende effekt for infliksimab og manglende kunnskapsgrunnlag for de andre biologiske legemidlene.

Med induksjonsbehandling menes den første perioden etter oppstart av et nytt medikament, der målet er å oppnå sykdomskontroll, og helst remisjon. Med vedlikeholdsbehandling menes perioden etter at man har oppnådd sykdomskontroll, og der man ønsker å beholde effekten av medikamentet.

• Anbefalingen for proaktiv TDM ved vedlikeholdsbehanding med infliksimab er svak pga få studier, manglende blinding og at flere sykdommer er undersøkt i samme studie
• Anbefalingen mot proaktiv TDM ved induksjonsbehandling med infliksimab er svak av samme årsak
• Anbefalingen mot proaktiv TDM ved vedlikeholdsbehandling med adalimumab er svak fordi det fra studiene er usikkert hvor god effekten er, selv om det er biologisk rasjonale for at det er effektivt
• Anbefalingen mot proaktiv TDM ved både induksjonsbehandling og vedlikeholdsbehandling med andre biologiske er svak fordi det mangler relevante studier

Kunnskapsgrunnlaget som anbefalingen bygger på inkluderer kun pasienter tidlig i behandlingsforløpet med infliximab (< 3 år fra oppstart). Det er derfor usikkert om vedvarende proaktiv TDM utover denne perioden er effektivt.

Denne algoritmen ble brukt i NOR-DRUM B og kan brukes for dosejustering ved vedlikeholdsbehandling med infliksimab.1 Serum-infliksimab måles kort tid før infusjon, og dosen justeres ved denne eller neste infusjon. I NOR-DRUM B justerte man dosen ved neste infusjon.

Vi foreslår at man gjør reaktiv TDM ved manglende effekt eller sykdomsoppbluss ved TNF-hemmere med unntak av etanercept. EULARs «points to consider» for TDM angir at reaktiv TDM kan vurderes i denne situasjonen, men vi mener at det er grunnlag for en klarere anbefaling. Forskning publisert etter litteratursøket til EULAR-dokumentet har vist effekt av proaktiv TDM av infliksimab, og bekreftet klar sammenheng mellom serumkonsentrasjoner og klinisk effekt for de subkutane TNF-hemmerne utenom etanercept.781

Tolkning av serumkonsentrasjoner og ADAb ved sykdomsoppbluss

a: Høye nivåer av ADAb forventes å persistere. Tiltak som i NOR-DRUM-algoritmen.

b: Se over om metotreksat og andre csDMARDs

c: Som i NOR-DRUM-algoritmen

d: Pasienten har adekvat serumnivå av sitt legemiddel, men allikevel sykdomsoppbluss. Basert på klinisk vurdering anses det da hensiktsmessig med bytte av virkningsmekanisme.

e: Ved spondylartritt ser man at assosiasjonen mellom serumkonsentrasjon og klinisk effekt vedvarer ved høyere konsentrasjoner, mens man i større grad når et platå ved leddgikt og psoriasisleddgikt. Vår kliniske erfaring er at vellykket behandling av iridosyklitt kan kreve høyere serumkonsentrasjoner, noe som til dels støttes av observasjonsstudier.910

TDM medfører ekstra blodprøveanalyser. Kostnadene for disse er imidlertid relativt lave i Norge, grunnet god tilgang til «in-house»-analyser til lave kostnader. Proaktiv TDM medfører endring av doser og bytte av legemiddel på annet grunnlag enn pasientens kliniske tilstand. I NOR-DRUM var det imidlertid ikke forskjell mellom gruppene i gjennomsnittlig legemiddeldose for infliksimab, eller i antall som byttet behandling. Flere i TDM-gruppen byttet legemiddel pga påviste ADAb, mens flere i kontrollgruppen byttet pga sykdomsoppbluss.