ped_all_139.pdf

Phase 1b/2 Study of Carfilzomib in Combination With Induction Chemotherapy in Children With Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia

EudraCT: 2014-001633-84

Hovedutprøver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)

Vi deltar i fase 2 av studien

ALL-residiv/resistent sykdom.

Vi har kun definert kurer for barn over 1 år da det er svært sjelden at disse barna vil være under 1 år ved inklusjon. Protokollens fase 2 er imidlertid også åpen for barn under 1 år. Dersom det skulle bli aktuelt å inkludere barn under 1 år, må dosene i CMS reduseres manuelt iht protokoll (se tabell 17 og tabell 21 i Appendix K).

Karfilzomibdosen regnes ut på bakgrunn av overflate ved oppstart av konsolideringen, og skal i utgangspunktet ikke endres ila konsolideringen annet enn ved endring av kroppsvekt > 20 % fra utgangsverdi, bortsett fra ved toksisitet. Det samme gjelder av praktiske grunner også for de andre medikamentene.

#) NB! Protokollen sier at maks overflate for dose-beregning av Karfilzomib er 2,2 m², men dette er ikke spesisifisert for de andre medikamentene. Vi har derfor lagt inn maksdose for karfilzomib i kurdefinisjonen, men ikke maks overflate generelt i kuren.

Se for øvrig tabell 25 i protokollen for ev. dosejusteringer av karfilzomib.

*) NB! I protokollen er det et ekstra dosenivå for it mtx til barn over 9 år, men etter at hovedutprøver har fått aksept fra sponsor, er det besluttet at vi bruker de dosene som er standard hos oss, siden den intratekale behandlingen anses som standardbehandling.

**) Ved allergi mot PEG-asparaginase må PEG-asparaginase senere erstattes av Erwinia-asparaginase (krisantaspase). 1 dose PEG-asparaginase erstattes av 6 doser Erwinia-asparaginase à 25000 IE/m², gitt i løpet av 14 dager (kur ped ALL 013a - enkeltdose, 013b - 7 doser. Utelat i så fall én dose).

På dag 1 i konsolideringens uke 4 skal det ifølge protokoll gis vinkristin iv og metotreksat it. Denne kuren har ikke egen kurdefinisjon i CMS, men må bestilles som 2 separate kurer: ped ALL 134 (vinkristin) og metotreksat intratekalt (ped ALL 135)

• Ingen spesifiserte kurkriterier for å starte kuren

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.

• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.

Deksametason 3 mg/m² po/iv 30 min-4 timer før karfilzomib

Moderat emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Hydrering / væskebalanse
  • Gi 125 ml/m²/time i minimum 1 time før start av karfilzomib. Hydreringen pauses under karfilzomib-infusjonen, men gjenopptas når karfilzomib er avsluttet og går i minimum 1 time. Hydreringen kan gå parallellt med vinkristin og vil være avsluttet før start av PEG-Asparaginase. Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml.
    
    
• Etter intratekal medikasjon skal pasienten ligge med senket hodeende i 30-60 minutter for å bedre fordelingen av medikamentet/medikamentene
  
  
• NB Karfilzomib har kun 4 timers holdbarhet etter tilvirkning

• Anafylaksiberedskap ved PEG-asparaginase: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.

Fra protokollens seksjon 21.1.6.3

• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim-sulfa (behandlingsdose 2 påfølgende dager/uke), ev. dapson, atovakvon eller inhalert pentamidin hvis det er kontraindikasjoner til trimet/sulfa, eventuelt ved forsinktet benmargsregenerasjon. Gis gjennom hele behandlingsfasen.
• Protokollen anbefaler sopprofylakse i perioder med nøytropeni (ANC < 0,5), men det er ikke tillatt med azol-preparater pga økt risiko for nevrotoksiske bivirkninger når det gis samtidig med vinkristin
• Herpesprofylakse til pasienter med herpes simplex eller varicella-zoster-infeksjon i historien
• Protokollen anbefaler også substitusjon med immunglobulin hvis IgG < 5 g/L.

• G-CSF er tillatt i uke 4 etter individuell vurdering.
• Obstipasjonsprofylakse pga. vinkristin

Se protokoll seksjon 21.2 for dosejusteringer av karfilzomib basert på toksisitet. Indikasjoner for dosereduksjon står i tabell 25

Etter protokoll eller individuell vurdering

Karfilzomib er antagelig ikke/lite vevsirriterende, men det foreligger lite informasjon.

Vinkristin er sterkt vevstoksisk. Ved ekstravasering: Aspirer så mye som mulig inkludert evt. blemme. Forsiktig oppvarming (1 time) og administrering av hyaluronidase (150 enh/ml NaCl iv i eksisterende inngang/sc i aktuelt område fordelt på flere injeksjonssteder).

PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Karfilzomib omsettes raskt, og metabolittene skilles ut vesentlig i urinen. Halveringstid 30-60 minutter.

Vinkristin: Vesentlig fekal utskillelse.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

På konsolideringes dag 1 i uke 4 skal det gis vinkristin (ped ALL 049a) + intratekal metotreksat (ped ALL 135). Disse må bestilles hver for seg.

Karfilzomib: anemi, fatigue, diaré, trombocytopeni, kvalme, feber, dyspné. Kan også være kardiotoksisk, gi hypertensjon med akutt hypertensiv krise, levertoksisitet, HUS (hemolytisk uremisk syndrom) og PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome).

Vinkristin: Obstipasjon, magesmerter. Perifer nevropati. Bivirkningene bygger seg opp etter gjentatte doser, husk obstipasjonsprofylakse. Ikke benmargstoksisk.

PEG-asparaginase er assosiert med pankreatitt, se under spesielle forholdsregler. Magesmerter, koagulasjonsforstyrrelser (økt trombosetendens, spesielt i kombinasjon med steroider), hyperglykemi

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema