Alfa1-antitrypsin-genotype, mutasjonsanalyse, B
Bakgrunn
Se omtalen av serum-Alfa1-antitrypsin (s-AAT). Alfa-1-antitrypsin-mangel er en autosomal kodominant lidelse som forårsakes av mutasjoner i det meget polymorfe SERPINA1-genet. Per dags dato er det beskrevet mer enn 100 SERPINA1-varianter, og det oppdages stadig nye. Den såkalte Z-mutasjonen er den desidert viktigste, fordi Z-allelet er til stede hos 98% av tilfellene med alvorlig AAT-mangel, og fordi det er den mutasjonen som også er årsak til leversykdom. Allelfrekvensen hos nordmenn er i underkant av 2%. S-mutasjonen forekommer noe hyppigere, men gir alene ingen sykelighet. Bare i kombinasjon med Z-mutasjonen eller en “null-mutasjon” (SZ-eller S0-heterozygote) er det en lett økt risiko for lungesykdom. Z-mutasjonen gir omlag 15% av normal mengde s-AAT, mens S-mutasjonen gir omtrent 60% av normal mengde. Det finnes en rekke forskjellige “null-alleler” med mindre enn 1% immunoreaktivt materiale, men deres samlede forekomst er kun 1% av frekvensen av Z-mutasjonen. Det finnes også en rekke andre meget sjeldne varianter.
Indikasjoner
Gentesten er bare indisert dersom kvantitering av s-AAT har vist mangeltilstand med verdier under nedre referansegrense. Da nyfødte har høyere verdier enn barn og voksne, kan genotyping av nyfødte med leversykdom være indisert ved s-AAT opp til og med 1,4 g/L. Ved inflammatoriske tilstander kan AAT-konsentrasjonen øke til normale verdier hos pasienter med heterozygote AAT-varianter. Dette skjer i mindre grad hos pasienter med homozygote varianter.
Prøvetakingsrutiner
Pasientforberedelse
Ingen. (Skriftlig samtykke og genetisk veiledning i henhold til Lov om medisinsk bruk av bioteknologi trengs ikke for diagnostiske tester, kun for presymptomatiske og prediktive tester og for bestemmelse av bærertilstand.)
Prøvetaking
EDTA-blod, minst 2 mL. Røret må ikke åpnes før det sendes til laboratoriet. Prøven er holdbar 5 døgn i romtemperatur og 2 uker ved 2-8°C.
veiledende referanseområde
Det utgis tekstet svar med resultatet av genanalysen sammen med en kortfattet omtale av betydningen av funnene. Se forøvrig avsnittet om tolkning nedenfor.
Metode
Polymerasekjedereaksjon (PCR) med mutasjonsspesifikke, fluorescerende prober. Dannelse av spesifikt genprodukt påvises ved hjelp av smeltepunktsanalyse. Reagenskit fra TIB Molbiol. Analyseinstrument: LightCyclerZ480 (Roche). Analyseres på Nordbyhagen.
Nomenklatur
Gennavn: Serpin peptidase inhibitor clade A member 1 (SerpinA1)
Alternative navn: Alfa1-antitrypsin (AAT), Protease inhibitor 1 (PI), Anti-elastase, Alfa-1 antiproteinase
Z-allel:
HGVS: NM_001127701.1:c.1096G >A; NP_000286.3:p.Glu366Lys
Annet: PI*Z; rs28929474; Glu342Lys (p.E342K)
S-allel:
HGVS: NM_001127701.1:c.863A >T; NP_000286.3:p.Glu288Val
Annet: PI*S; rs17580; Glu264Val (p.E264V)
Tolkning
Ved genmutasjonsanalysen påvises to punktmutasjoner i genet for α1-antitrypsin, som gir opphav til isoform Z og isoform S. α1-antitrypsinmangel nedarves autosomalt kodominant (begge alleler kommer til uttrykk).
10-20 % av ZZ-homozygote får varierende grad av leversykdom i nyfødt- og småbarnsperioden. Med årene normaliseres leveraffeksjonen hos mange, men en del utvikler levercirrhose og/eller hepatocellulært carcinom.
De fleste ZZ-homozygote utvikler kronisk obstruktiv lungesykdom i voksen alder.
SS-homozygote har ikke økt sykelighet.
SZ-heterozygote har lett økt risiko for lungesykdom, men ingen eller minimalt økt risiko for leversykdom.
M-allelet (normalvarianten) kan ikke påvises ved denne genotypingen. Mangel av S- og/eller Z-mutasjon betyr ikke nødvendigvis at det ikke er noen mutasjon i genet for AAT. Dersom S-AAT er lav, og det ikke påvises noe eller bare ett allel med S- eller Z-mutasjonen, kan pasienten ha en annen meget sjelden mutasjon i genet for AAT. I slike tilfeller bør Pi-typing utføres. Siden s-AAT øker ved aktive prosesser, kan verdier opp mot nedre referansegrense observeres hos pasienter med en reell AAT-mangel.
