Alfa1-antitrypsin-genotype, mutasjonsanalyse, B

Se omtalen av serum-Alfa1-antitrypsin (s-AAT). Alfa-1-antitrypsin-mangel er en autosomal kodominant lidelse som forårsakes av mutasjoner i det meget polymorfe SERPINA1-genet. Per dags dato er det beskrevet mer enn 100 SERPINA1-varianter, og det oppdages stadig nye. Den såkalte Z-mutasjonen er den desidert viktigste, fordi Z-allelet er til stede hos 98% av tilfellene med alvorlig AAT-mangel, og fordi det er den mutasjonen som også er årsak til leversykdom. Allelfrekvensen hos nordmenn er i underkant av 2%. S-mutasjonen forekommer noe hyppigere, men gir alene ingen sykelighet. Bare i kombinasjon med Z-mutasjonen eller en “null-mutasjon” (SZ-eller S0-heterozygote) er det en lett økt risiko for lungesykdom. Z-mutasjonen gir omlag 15% av normal mengde s-AAT, mens S-mutasjonen gir omtrent 60% av normal mengde. Det finnes en rekke forskjellige “null-alleler” med mindre enn 1% immunoreaktivt materiale, men deres samlede forekomst er kun 1% av frekvensen av Z-mutasjonen. Det finnes også en rekke andre meget sjeldne varianter.

Gentesten er bare indisert dersom kvantitering av s-AAT har vist mangeltilstand med verdier under nedre referansegrense. Da nyfødte har høyere verdier enn barn og voksne, kan genotyping av nyfødte med leversykdom være indisert ved s-AAT opp til og med 1,4 g/L. Ved inflammatoriske tilstander kan AAT-konsentrasjonen øke til normale verdier hos pasienter med heterozygote AAT-varianter. Dette skjer i mindre grad hos pasienter med homozygote varianter.

Pasientforberedelse
Ingen. (Skriftlig samtykke og genetisk veiledning i henhold til Lov om medisinsk bruk av bioteknologi trengs ikke for diagnostiske tester, kun for presymptomatiske og prediktive tester og for bestemmelse av bærertilstand.)

Prøvetaking
EDTA-blod, minst 2 mL. Røret må ikke åpnes før det sendes til laboratoriet. Prøven er holdbar 5 døgn i romtemperatur og 4 uker ved 2–8°C.

Ved genmutasjonsanalysen påvises to punktmutasjoner i genet for α1-antitrypsin, som gir opphav til isoform Z og isoform S. α1-antitrypsinmangel nedarves autosomalt kodominant (begge alleler kommer til uttrykk).

10-20 % av ZZ-homozygote får varierende grad av leversykdom i nyfødt- og småbarnsperioden. Med årene normaliseres leveraffeksjonen hos mange, men en del utvikler levercirrhose og/eller hepatocellulært carcinom.

De fleste ZZ-homozygote utvikler kronisk obstruktiv lungesykdom i voksen alder.

SS-homozygote har ikke økt sykelighet.

SZ-heterozygote har lett økt risiko for lungesykdom, men ingen eller minimalt økt risiko for leversykdom.

M-allelet (normalvarianten) kan ikke påvises ved denne genotypingen. Mangel av S- og/eller Z-mutasjon betyr ikke nødvendigvis at det ikke er noen mutasjon i genet for AAT. Dersom S-AAT er lav, og det ikke påvises noe eller bare ett allel med S- eller Z-mutasjonen, kan pasienten ha en annen meget sjelden mutasjon i genet for AAT. I slike tilfeller bør Pi-typing utføres. Siden s-AAT øker ved aktive prosesser, kan verdier opp mot nedre referansegrense observeres hos pasienter med en reell AAT-mangel.