Infeksjoner med ikke-tuberkuløse mykobakterier hos hiv-negative

Lavpatogene miljøbakterier (vann, jord) som vanligvis kun gir sykdom hos personer med generelt eller lokalt nedsatt immunforsvar, hyppigst i lunger. Kan også forekomme etter kirurgiske inngrep, ofte i relasjon til fremmedlegemer. Ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) inndeles i to hovedgrupper:

• Langsomtvoksende (særlig Mycobacterium avium/intracellulare [MAC], M. kansasii og M. malmoense)
• Hurtigvoksende (M. abscessus komplekset, M. chelonae og M. fortuitum).

Med unntak av pasienter med cystisk fibrose og hurtigvoksende arter, er det aldri sikkert påvist smitte fra person til person, og det kreves ingen spesielle tiltak ved evt. operasjon. Sykdom forårsaket av NTM er ikke definiert som allmennfarlig i Smittevernloven og er ikke meldingspliktige (men disseminert MAC-infeksjon hos hiv-positive er AIDS-definerende; jfr. Infeksjoner med ikke-tuberkuløse mykobakterier hos hiv-positive).

Kronisk lungeinfeksjon

Kan minne om TB, men oftest med mindre uttalte allmennsymptomer. Langsommere progresjon enn ved TB. Som regel underliggende kronisk lungesykdom (emfysem, bronkiektasier, tidligere gjennomgått TB, cystisk fibrose, lungecancer). Det skilles mellom nodulær/bronkiektatisk sykdom og kavitær sykdom, hvor sistnevnte anses som mest alvorlig. Hyppigst påviste NTM er MAC, M. kansasii, M. malmoense, og M. abscessus komplekset.

Lymfadenitt

Ses hos ellers friske barn. På hals, harde og uømme. Forårsakes av MAC, M. malmoense, og M. scrofulaceum.

Hud- og bløtdelsinfeksjon

Kroniske forandringer. Som regel etter operasjon, kosmetisk kirurgi, tatovering i utlandet (M. chelonae, M. fortuitum, M. abscessus komplekset) eller kontakt med akvarievann (M. marinum).

Disseminert infeksjon

Feber, allmennsymptomer, anemi og ofte vekst i blodkulturer (MAC). Ses særlig hos hiv-positive med svært lave CD4-tall (se Infeksjoner med ikke-tuberkuløse mykobakterier hos hiv-positive).

Samme mikrober som forårsaker sykdom gir ofte kolonisering, særlig i luftveier hos pasienter med kronisk lungesykdom som anført over. Derfor viktig (og vanskelig) å skille mellom kolonisering og aktiv sykdom.

Ved pulmonal infeksjon kreves derfor:

• Vekst i minst 2 indusert sputum/ekspektoratprøver tatt med et par ukers mellomrom, eller i 1 BAL/biopsi. I tillegg må pasienten ha
• Radiologisk og kliniske tegn til kronisk lungeinfeksjon. Andre diagnoser må utelukkes.

Ved ekstra-pulmonal infeksjon kreves vekst i puss, biopsi, operasjonspreparat, blodkultur etc.

Fenotypisk resistenstesting av langsomtvoksende arter videresendes til Karolinska Universitetslaboratorium i Solna, Sverige, mens hurtigvoksende mykobakteriene testes ved referanselaboratoriet ved FHI. Testingen gjøres med buljong mikrofortynningsmetoden i hht CLSI standarden både ved FHI og Karolinska. Molekylær påvisning av resistens for makrolider og aminoglykosider utføres på FHI ved LPA (Line Probe Assay) for både langsomt og hurtigvoksende arter.

Langtsomtvoksende arter

Først og fremst aktuelt å teste M. avium-komplekset (MAC) isolat for makrolid- og amikacinfølsomhet, dette gjelder særlig pasienter som er behandlet/fått profylakse med makrolider. Testing for linezolid og moxifloksacin kan være aktuelt ved makrolidresistens eller intoleranse. Imidlertid er det kun vist sikker sammenheng mellom in-vitro resultat og klinisk respons for makrolider og amikacin.

Resistenstesting av ubehandlede M. kansasii isolat er ikke nødvendig å gjøre rutinemessig, men ved terapisvikt anbefales det å teste for rifampicin og klaritromycin. Ved rifampicinresistens også for amikacin, ciprofloksacin, etambutol, linezolid, moxifloksacin, rifabutin og trimetoprim-sulfametoksasol.

Rutinemessig resistenstesting av M. marinum er ikke anbefalt, men kan vurderes når det fortsatt er vekst etter flere måneders behandling. De aktuelle midlene er; amikacin, ciprofloksacin, klaritromycin, doksycycline/minocycline, etambutol, moxifloksacin, rifabutin, rifampicin og trimetoprim-sulfa. For disse medikamentene angis det MIC og hvilken verdi som indikerer resistens.

Hurtigvoksende arter

Testes for amikacin, cefoxitin, ciprofloksacin, klaritromycin (fenotypisk og genetisk), doksycyklin, imipenem (rapporteres ikke for M. abscessus og brytningspunktene er tentative for andre arter), linezolid, moxifloksacin, trimetroprim-sulfametoksazol og tobramycin (rapporteres kun for M. chelonae). Mange stammer har induserbar makrolidresistens. Påvises både fenotypisk (isolatet er initialt sensitivt, men blir gradvis mer resistent under 14 dagers inkubering i nærvær av erytromycin) og genetisk (mutasjon i erm-genet). Den kliniske konsekvensen er uavklart, men sannsynligvis har klaritromycin nedsatt in vivo effekt i slike situasjoner.

Pasienter med pulmonal NTM-infeksjon bør henvises til tverrfaglig vurdering ved MDT-møte (lungemedisin, infeksjonsmedisin, mykobakteriologi, radiologi). Send henvisning til lungemedisinsk poliklinikk, Ullevål.

I mange situasjoner må empirisk behandling aksepteres, særlig ved langtsomtvoksende mykobakterier hvor resistensdata er begrenset. Helbredelsesraten ved lungeinfeksjon forårsaket av langtsomvoksende mykobakterier er kun ca 70%, og lavere ved hurtigvoksende arter. Hos pasienter med betydelig nedsatt immunforsvar, pasienter med residiv-infeksjon, og ved makrolid-resistens, er prognosen enda dårligere. Pasienter som er aktuelle for behandling av NTM-lungesykdom bør diskuteres i tverrfaglig møte (lungemedisin, infeksjonsmedisin, mikrobiologi, radiologi; send henvisning til lungemedisinsk avdeling, OUS, Ullevål).

Under behandlingen må pasientene kontrolleres regelmessig. Ved lungeinfeksjon tas luftveisprøver ca. hver 3. måned, og behandlingen må pågå i minst 12 mnd etter første dyrkingsnegative prøve. Behandlingstid for M. kansasii er 12 mnd. Anbefalt behandlingslengde ved hud-og bløtdelsinfeksjon er vanligvis 1-3 måneder

Behandling kan ikke forskrives på Blå resept §4. Registrerte legemidler kan forskrives på Blå resept §2. Uregistrerte legemidler må søkes på Blå resept §3 sammen med utfylt elektronisk søknadsskjema til HELFO og utfylt felt «Begrunnelse søknad SLV (legemidler uten MT)».

Ved bruk av amikacin må man kontrollere bunn-konsentrasjon, elektrolytter, nyrefunksjon etc., samt audiometri hver 4. uke. Se Multiresistent (MDR) og uttalt resistent (XDR) tuberkulose ) Langvarig etambutolbehandling kan gi optikusnevritt (se Tuberkulose ). Langvarig behandling med linezolid kan gi nevropati og benmargshemming. Klofazimin kan gi hudforandringer. Tigecyklinbehandling begrenses ofte av kvalme.

MAC (lungesykdom og hud-bløtdelsinfeksjon)

Ved makrolid-følsomhet

• Nodulær/bronkiektatisk lungesykdom behandles med etambutol (25 mg/kg) + rifampicin 450-600 mg + azitromycin 250-500 mg gitt 3 dager pr uke.
• Kavitær lungesykdom behandles med daglig etambutol (15 mg/kg) x 1 + rifampicin 450-600 mg x 1 + azitromycin 500 mg x 1. I tillegg amikacin 15-25 mg/kg i.v. 3 ganger i uken i 2-3 mnd.
• Ukomplisert hud- og bløtdelsinfeksjon behandles med etambutol + azitromycin.

Ved makrolidresistens

• Lungesykdom behandles forslagsvis med daglig etambutol (dosering over) + daglig rifampicin (dosering over) + daglig levofloksacin 500-750-1000 mg x 1 + daglig amikacin i 2-3 mnd. (dosering 15 mg/kg).

I terapiresistente tilfeller (fortsatt positiv dyrking etter 6 måneders behandling): vurdér tillegg av Arikayce (liposomalt amikacin) inhalasjon 590 mg daglig

M. kansasii (lungesykdom):

Daglig rifampicin 600 mg x 1 + etambutol 15 mg/kg x 1 + azitromycin 500 mg x 1 eller isoniazid 300 mg x 1.

M. xenopi (lungesykdom):

Daglig azitromycin 500 mg x 1 og/eller levofloksacin 750-1000 mg x 1 + daglig rifampicin 450-600 mg x 1 + daglig etambutol 15 mg/kg x 1 + ved alvorlig sykdom tillegg av amikacin 15-25 mg/kg 3 dager/uke i 2-3 mnd.

M. marinum (hud/bløtdelsinfeksjoner, oftest på hender):

Daglig azitromycin 500 mg x 1 + daglig etambutol 15 mg/kg x 1 i 1-3 måneder avhengig av respons. Ved mer alvorlig sykdom også daglig rifampicin 450-600 mg x 1

Vanskelig å behandle pga. ofte uttalt resistens. Azitromycin er hovedmiddel og gis sammen med minst 2 legemidler styrt etter resultat av resistensundersøkelse og tolerense.

Ved lungeinfeksjon gis en induksjonsfase (2-3 mnd.) med azitromycin 500 mg x 1 + minst 2 av følgende: amikacin 15-25 mg/kg i.v. x 3/uke, tigecyklin 50 mg x 1-2 i.v., imipenem/cilastatin 1 gram x 2 i.v.. Ev. cefoksitin (NB! induserer ofte kvalme)

Deretter kontinueringsfase (t.o.m. 12 mnd. etter første negative dyrking) med azitromycin og minst 2 av følgende: klofazimin 100 mg x 1, linezolid 600 mg x 1 i noen mnd. (deretter redusering til 600 mg 3 ganger/uke), moksifloksacin 400 mg x 1. Nevropati-profylakse med pyridoksin 120-160 mg x 1 hvis man gir linezolid. Daglig amikacin inhalasjon er foreløpig eksperimentell behandling.

Ved hud- og bløtdelsinfeksjon azitromycin + trimetoprim-sulfametoksazol eller doksycyklin (forutsatt in-vitro følsomhet).

Se også kapittel Multiresistent tuberkulose

Poliklinisk kontroll hver 4.-6. uke.

• Vanlige hematologiske og biokjemiske blodprøver
• Serumkonsentrasjonsmåling ved behandling med amikacin (bunnverdi)
• Indusert sputum til mykobakterie-diagnostikk
• EKG (QTc tid) ved behandling med azitromycin, klofazimin og/eller kinolon

Ved langvarig behandling har flere aktuelle medikamenter potensielt alvorlige bivirkninger (noen irreversible). Ved hver polikliniske kontroll må legen derfor muntlig gjenta informasjon om de viktigste bivirkningene, og at pasienten bør kontakte behandler hvis problemer skulle oppstå. Legen skal dokumentere i journalen at slik informasjon er gitt.

• etambutol: fare for synsforstyrrelse inkludert forandret fargesyn.
• kinoloner: smerter i ledd og sener med fare for spontan seneruptur; fare for aneurisme og disseksjon av store arterier
• linezolid: sensorisk polynevropati
• amikacin: tinnitus, svimmelhet og nedsatt hørsel

Pasienter med ensidig lungeinfeksjon kan vurderes for kirurgi. Hvis operasjon er aktuelt, anbefales medikamentell ca. 3 mnd. preoperativt og ca. 1 mnd. postoperativt. Ved lymfadenitt er ekstirpasjon helbredende i de fleste tilfeller; ev. kan man gi klaritromycin + etambutol noen mnd. post-operativt.