Ciklosporin, B

Ciklosporin er et immunsuppressiv som brukes i kombinasjonsbehandling ved transplantasjon for å hindre avstøtning, dessuten ved en del autoimmune og andre sykdommer. Det er et syklisk peptid som består av 11 aminosyrer og tilhører gruppen kalsinevrinhemmere som hemmer dannelsen av interleukin-2 og derved aktivering av T-celler. En lang rekke bivirkninger er observert ved behandling med ciklosporin, bl.a. nyretoksisitet, hypertensjon, diabetes, hirsutisme, gastrointestinale plager og tremor; de fleste reduseres ved dosereduksjon og lavere blodkonsentrasjon av ciklosporin (B-ciklosporin). Langtidseffekter som lymfoproliferativ sykdom og ulike typer hudkreft forekommer, sannsynligvis mest avhengig av den totale immunsuppresjon.

Ciklosporin metaboliseres i stor grad av CYP3A4 i lever til hovedsakelig inaktive metabolitter som sammen med ciklosporin selv utskilles vesentlig via gallen. En rekke legemidler kan påvirke eliminasjonen av ciklosporin i betydelig grad via hemming eller induksjon av CYP3A4, dette gjelder også et naturmiddel som johannesurt som reduserer B-ciklosporin. Ciklosporin kan også påvirke farmakokinetikk og farmakodynamikk for en rekke andre legemidler. Halveringstiden for ciklosporin ligger omkring 15-20 timer men kan variere betydelig.

«Ciklosporin C0» betegner analyse av B-ciklosporin hvor prøven er tatt umiddelbart før dose. Bunnverdi, «trough» og «medikamentfastende» er synonyme betegnelser med C0. Slike prøver har vært benyttet i årevis for å monitorere behandlingen ved organtransplantasjon. Monitoreringen forutsetter en viss korrelasjon mellom B-ciklosporin og henholdsvis effekt og bivirkninger. Dette bygger igjen på at C0-konsentrasjonen korrelerer med AUC (arealet under blodkonsentrasjon-tid-kurven). Disse korrelasjonene var ikke alt for gode, og en mer presis monitorering var ønskelig. Etter at et preparat med bedre og mer forutsigelig absorpsjon (Sandimmun Neoral) ble tatt i bruk, fant man at måling av B-ciklosporin 2 timer etter doseinntak var en parameter som kunne brukes for mer intensiv oppstart og monitorering av ciklosporin, noe som igjen reduserte frekvensen av avstøtningsepisoder. Etter at C2 ble innarbeidet i tidlig fase etter nyretransplantasjon har man startet evaluering av tilsvarende ved hjerte- og lungetransplantasjoner. Det er også diskusjon om man burde holde seg til C2-målinger sent i forløpet etter nyretransplantasjoner, dvs fra 6 måneder, men så langt er det ikke gjort noen konsekvent endring i denne rutinen.

Terapikontroll, spesielt intensiv i tidlig fase etter transplantasjon, samt hos stabile pasienter hvor legemidler med potensial for interaksjoner blir startet eller seponert slik at man kan forvente endringer i B-ciklosporin. Doseendring og ved mistanke om bivirkninger.

Pasientforberedelse
Som beskrevet ovenfor, er måling av C0-konsentrasjon mest brukt, det vil si prøve tatt kort tid før dose. Vanligvis doseres ciklosporin to ganger i døgnet, og prøven tas da ca 12 timer etter dose. Ved dosering en gang i døgnet tas prøve snaut 24 timer etter dose. Ved bestemmelse av C2-konsentrasjon er tidspunktet for prøvetaking mer kritisk. Prøven tas 2 timer etter doseinntak, og det tillates ikke større avvik enn +/- 15 minutter.

Prøvetaking
EDTA-blod. Unngå langvarig stase.

For B-ciklosporin C0 ligger terapeutisk område omkring 75-125 µg/L når det er gått mer enn 6 måneder etter nyretransplantasjon. Tilnærmet det samme gjelder for hjertetransplantasjon. Terapeutisk område er også avhengig av hvilken kombinasjon av immunsuppressiver som brukes. Umiddelbart etter organtransplantasjon startes det med betydelig høyere konsentrasjoner som trappes gradvis ned. Spesielt ved nyretransplantasjon vil området for C2-konsentrasjon strekke seg fra 2000 µg/L umiddelbart etter transplantasjon og nedover.

Andre indikasjoner har ikke terapeutisk område med tilsvarende dokumentasjon, men erfaringene fra nyretransplantasjon kan i en viss grad overføres.

Disse verdier gjelder ved bruk av relativt spesifikke analysemetoder, dvs. metoder hvor metabolitter av ciklosporin i mindre grad innvirker på analyseresultatet.

Den optimale konsentrasjon av ciklosporin er avhengig av en rekke faktorer. Det må bl.a. tas hensyn til hvilket organ som er transplantert, hvor lang tid det er gått siden transplantasjonen samt hvilke andre immunsuppressiver som samtidig benyttes, eventuelt spesielle forhold ved andre indikasjoner enn transplantasjon. Behandling med ciklosporin må derfor styres av leger med erfaring i immunsuppressiv behandling eller i nært samarbeide med slike.
Ved vurdering av enkelte avvikende prøvesvar under pågående behandling er det spesielt viktig å kontrollere tidspunkt for prøvetaking i relasjon til inntak av dose. Dersom det ikke er andre grunner som taler for umiddelbar dosejustering, kan det i stabil fase være en god regel å verifisere endret blodkonsentrasjon med en ny prøve før dosen blir justert.