Hyperkortisolisme, medisinsk behandling

Kan være aktuelt før operasjon ved uttalt hyperkortisolisme, ved kontraindikasjoner eller motforestillinger mot kirurgi (hypofyse/adrenalektomi).

Pasientene på slik behandling bør ha glukokortikoider tilgjengelig om hypokortisolisme oppstår.

Ved kombinasjon av flere legemidler kan synergistiske effekter oppnås. Denne veiledningen er basert på små studier og rapporterte pasientserier.

Ketoconazole hemmer tidligere i steroidsyntesen og virker på flere enzymer enn de andre enzymhemmerene. Mulig hemmende effekt også på ACTH utskillelse fra kortikotrope tumorceller.

• Indikasjon: Cushing syndrom. Ofte ansett som et førstevalg hos kvinner da det ikke gir hirsutisme. Ulemper er at det ofte tar uker før full effekt og faren for uheldige interaksjon med andre legemidler.
• Dose: Start med 200 mg x 2-3. Biokjemisk effekt 800-1200 mg/døgn.
• Effekt: Normalisering av u-kortisol hos ca. 50 %.
• Bivirkninger: Reversibel hepatotoksisitet (fatale tilfeller beskrevet). Krever tett oppfølgning av leverparametre, ukentlig første måned deretter hver måned i 6 måneder. Bør seponeres ved ALAT 3 x øvre referanseområde.
  • Andre: hodepine, somnolens, kvalme, gynekomasti, redusert libido og impotens.
  • PPI/H2-blokker må vurderes seponert pga. fare for redusert absorpsjon.

Metyrapone hemmer 11β-hydroxylasen som er det siste trinnet i syntesen av kortisol.

• Indikasjon: ACTH avhengig Cushing syndrom, ev. som andrevalg ved adrenokortikalt karsinom. Særlig aktuell om en trenger rask effekt uten å måtte gi i.v. behandling. Aktuell hos menn siden det ikke gir gynekomasti.
• Dose: 750 mg, opptil 6000 mg/døgn fordelt på 3-4 doser.
• Effekt: Allerede etter 2 timer. Biokjemisk kontroll hos 75 %.
• Bivirkninger: Binyrebarksvikt (13 %). Mild akne og hirsutisme (19-70 %), hypokalemi (6 %), ødemer og hypertensjon. CNS - tretthet og svimmelhet (15 %) og GI plager - kvalme (5 %). Kan potensiere toksisk effekt av paracetamol.

Etomidate hemmer 11B-hydroxylase og 17,20 lase

• Indikasjon: Ved behov for rask effekt ved for eksempel uttalt hypokalemi eller psykose. Aktuell som en «bro» til adrenalektomi. Behandlingen er intravenøs og også aktuell om peroral behandling er kontraindisert.
• Dose: 0,04-0,05 mg/kg/time.
  • Dosen titreres til serum kortisol rett over referansegrensen hos fysiologisk stressede pasienter og til midt i referanseområdet hos ikke-stressede pasienter. Grensene er ikke validert i kliniske studier.
• Bivirkninger: Siden etomidate er et anestesimiddel må grad av sedasjon monitoreres hver annen time første døgn, siden hver 12. time.

Mitotane (Lysodren) virker adrenokortikolytisk og hemmer 11- og 18-hydroxylase og 3-B-hydroxysteroid dehydrogenase

• Indikasjon: Adrenokortikal karsinom. Har også vært brukt ved CD eller ektopisk ACTH produksjon.
• Dose: 0,5 g ved sengetid, ukentlig opptrapping med 0,5 g til måltid opptil 2-3 g per dag. Vedlikeholdsdose 1-2 g/d. Nivået av Mitotane bør monitoreres, og en bør samarbeidet med onkolog om dosering.
• Effekt inntrer langsomt over 2-3 måneder og pga. lagring i fettvev vedvarer effekten lenge etter seponering.
• Bivirkninger: Kvalme og oppkast (72 %). CNS - svimmelhet og konsentrasjonsvansker (45 %). Gynekomasti. Hypokortisolisme er avhengig av dose. S-kortisolmålinger kan ikke brukes til monitorering da CBG nivået endres av behandlingen. Mitotane gir sjeldnere mineralokortikoid svikt. Kan gi hypotyreose. Hemmer omdanningen av testosteron til det mer potente dihydrotestosteron (5-alfa reduktase hemming) og kan gi hypogonadisme på tross av normale testosteronnivåer.

Kabergolin «Dostinex» er en dopaminagonist med lang halveringstid.

• Indikasjon: Mb. Cushing
• Dose: 1-3 mg/uke, ev. enda høyere doser.
• Effekt: Normalisering av u-kortisol hos ca. 40 % (8/20) er beskrevet.
• Bivirkninger: God toleranse, enkelttilfeller med asteni og hypotensjon.

Pasireotide «Signifor» er en somatostatinanalog.

• Indikasjon: Mb. Cushing, særlig om u-kortisol er maks 5 x øvre normalgrense.
• Dose: 600 µg s.c. to ganger daglig; ev. doseøkning opptil 900 µg.
• Effekt: Normalisering u-kortisol hos 17 % (5/29) og reduksjon hos 76 % av pasienter med mikro/makroadenom i en studie.
• Bivirkninger: Hyperglykemi er svært vanlig (73 %), GI - diare, kvalme og magesmerter (10 %), asteni (13 %), hodepine (18 %), og hypotensjon (13 %).

Mifepriston hemmer kortisol ved kompetitivt binding til glukokortikoidreseptor.

• Indikasjon: Cushing syndrom, særlig effektiv ved kortisolindusert psykose.
• Dose: 300-1200 mg/døgn
• Effekt: Hos ca. 80 %. Må monitoreres ved å bruke indirekte mål fordi både kortisol og ACTH stiger. I en studie så man reduksjon i HbA1c fra 7,43 til 6,29 % og 38 % av pasienten med hypertensjon oppnådde 5 % reduksjon i diastolisk blodtrykk.
• Bivirkninger: Hypokalemi (20-50 %), binyrebarksvikt, økt endometrietykkelse, hodepine og ødem. Ved overdosering: 1 mg dexametason motvirker effekten av 400 mg Mifepriston, men Mifepriston har lenger halveringstid så dexametason må gjentas neste dag.