Malaria

Infeksjon med Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae eller P. knowlesi.

Ca. 2/3 av malariatilfellene i Norge er forårsaket av Pl. falciparum. Resten har hovedsakelig vært vivax-infeksjoner. Infeksjoner ervervet i Afrika er nesten alltid forårsaket av P. falciparum, evt. sammen med andre arter, mens de fleste importerte malariatilfellene ervervet i Asia skyldes P. vivax. Blandingsinfeksjoner med Pl. falciparum og en eller to andre species forekommer ikke så sjelden blant personer som har vokst opp i endemiske områder i Afrika Sør for Sahara.

Det er avgjørende å diagnostisere falciparum-malaria raskt og avklare om det foreligger alvorlig malaria!

Alvorlig malaria kjennetegnes ved ≥1 av følgende:

• CNS-påvirkning (endret bevissthet, kramper)
• Respirasjonssvikt (hypoksi, lungeødem, ARDS)
• Sirkulatorisk kollaps (sjokk)
• Blødningsforstyrrelser (spontanblødning, DIC)
• Leversvikt (ASAT eller ALAT > 3 x ULN) eller gulsott/bilirubin > 50 µmol/l ( >3 mg/dl)
• Metabolsk acidose (pH < 7,30)
• Hypoglykemi (glukose < 2,2 mmol/l)
• Alvorlig anemi (< 7g/dl) eller intravaskulær hemolyse
• Nyresvikt (lav diurese og/eller høy kreatinin til tross for adekvat væskeresusitering)
• Hyperparasittemi (≥2% hos personer fra områder som ikke er endemiske for malaria, men ≥5% hos pasienter fra og som bor permanent i områder med helårlig malariasmitte, i praksis Afrika sør for Sahara). Fravær av hyperparasittemi utelukker ikke alvorlig malaria.

Feber er viktigste symptom. Det tar tid før intervallene mellom febertoppene blir regelmessig, og dette er av liten praktisk nytte i species-diagnostikken.

De fleste falciparum-pasienter har et sykdomsbilde preget av feber/frysninger/hodepine, men det er alltid risiko for utvikling av alvorlig sykdom med manifestasjoner fra alle organer inklusive gastrointestinal-traktus. OBS cerebral malaria. Lang tid fra feberdebut til diagnostikk og behandling øker faren for utvikling av alvorlig sykdom og død. Falciparum-malaria er den viktigste tropemedisinske årsaken til reiserelatert død i Europa. Alvorlig sykdom kan ses ved knowlesi-malaria og unntaksvis ved vivax- eller ovale-malaria.

Anamnese med opplysninger om importfeber med eller uten andre symptomer etter opphold i malariaområder de siste måneder, skal straks gi mistanke om malaria. Personer som har vokst opp i endemiske områder, kan få reaktivering av kronisk, lavgradig malaria flere år etter siste mulige eksponering, spesielt under graviditet og bli alvorlig syke.

NB! Malaria ervervet i Afrika skal oppfattes om falciparum-malaria dersom det ikke er helt sikre holdepunkter for mono-infeksjon med et annet species.

Malaria er en medisinsk øyeblikkelig hjelp-diagnose og skal avklares raskt vha.:

1. Malaria-antigen hurtigtest, som bekreftes med
2. Mikroskopi av Giemsa-farget tykk- og tynn-dråpe (EDTA-blod)
3. Sett av EDTA-blod (kjølig) for senere PCR og eksakt species-diagnostikk og påvisning av evt. blandingsinfeksjoner

Ved mistanke om malaria importert fra Afrika sør for Sahara, hvor forekomsten av falciparum-malaria er spesielt høy, må blodutstryk vurderes snarest. På kvelder, netter og helger er dette infeksjonsbakvaktens ansvar å vurdere behovet for dette hvis forvakten mangler kompetanse.

Malaria-hurtigtest befinner seg på Infeksjonsmedisinsk laboratorium og i akuttmottaket på Ullevål (Carestart til EDTA-blod, se Hurtigtester og fargemetoder ( Hurtigtester)). Testen har et falciparum-spesifikt bånd (HRP-2, som har høy sensitivitet og kun blir positivt ved falciparum-malaria) og et pan-plasmodium-spesifikt bånd (pLDH, som kan bli positivt uansett malaria-species). Falske negative svar forekommer, særlig for pLDH-antigenet og ved lav parasittemigrad, som oftere er tilfellet ved non-falciparum-malaria. Positiv hurtigtest skal bekreftes med mikroskopi av erfaren mikroskopør da hurtigtesten kan være falsk negativ pga. lav parasittemi eller antigen variasjon av HRP2. Hvis dette ikke er mulig der og da, bør man behandle som for falciparum-malaria inntil species-diagnosen kan bekreftes med mikroskopi eller PCR, særlig hvis pasienten har vært i Afrika sør for Sahara. Ved falciparum-malaria med høygradig parasittemi kan HRP2-båndet gi utslag opp til 4 uker etter vellykket behandling.

Mikroskopi av tykk- og tynndråpe: påviser ringformer og eventuelt schizonter og gametocytter i erytrocytter. Tykkdråpen brukes primært til å påvise malaria, mens tynndråpen deretter brukes for å stille species-diagnosen. Det er avgjørende å avklare om pasienten har falciparum-malaria eller en non-falciparum-malaria.

• Ringformer: Funn av slanke (gracile) ringer, flere ringer pr. erytrocytt og to kromatinklumper pr. ring taler for falciparum-infeksjon. Dersom over 2% av erytrocyttene inneholder plasmodier, er det også et sterkt indisium for falciparum-malaria.
• Schizonter: Funn av schizonter taler vanligvis for non-falciparum-malaria, men kan også sees ved alvorlig falciparum-malaria. Antall merozoitter (datterparasitter) i schizonten gir pekepinn om species. P. ovale-schizonter inneholder aldri mer enn 12 merozoiter, mens P. vivax-schizonter kan inneholde inntil 24 merozoitter.
• Gametocytter: P. falciparum har bananformete gametocytter. P. vivax (og andre benigne former) har runde gametocytter. Ved falciparummalaria finnes gametocytter i blodet tidligst en uke etter sykdomsdebut. Funn av bare gametocytter gir ingen forklaring på pasientens febersykdom.
• Finner man schizonter og/eller gametocytter har man vanligvis intet speciesdiagnostisk problem. Finnes bare ringer må man sammenholde ringenes karakteristika med klinisk sykdomsbilde og smittested. Hurtigtest (se over) er nyttig til å påvise falciparum-malaria.

Ved usikker species-diagnose, uoverensstemmelse mellom mikroskopifunn og resultat av hurtigtesten, spørsmål om blandingsinfeksjon eller lavgradig infeksjon, kan EDTA-blod sendes til Mikrobiologisk avdeling, Ullevål, for PCR. Denne analysen har høy sensitivitet og spesifisitet.

Vanlige blodprøver viser ofte lettgradig anemi og/eller trombocytopeni. CRP er vanligvis moderat forhøyet, men unntak forekommer. Ingen leukocytose. Eosinopeni. LD er ofte forhøyet.

Se og så Nasjonal faglig retningslinjer publisert av Helsedirektoratet

Alvorlig infeksjon med Pl. falciparum (se def. over) skal behandles med artesunat IV (uregistrert, på lager på INFS1). Kan også være nødvendig ved mildere sykdomsforløp hvis pasienten ikke kan svelge tabletter eller kaster opp.

Dosering artesunat: 2.4 mg/kg IV (tilsvarer ofte 3 hetteglass à 60 mg = 180 mg) ved oppstart, etter 12 timer, 24 timer og deretter hver 24. time. Gå over til PO når pasienten tolerer tabletter og er i bedring, men ikke tidligere enn 1-2 døgn med IV behandling. Ingen dosejustering ved nyre- eller leversvikt. Deretter gis en full kur med piperakin/dihydroartemesisnin, artemether/lumefantrin, atovakvon/proguanil eller meflokin PO (se nedenfor).

Dersom tilstanden etter 2-3 dager ikke tillater overgang til peroral behandling, fortsett med artesunat IV i totalt 7 dager og legg til doxycyclin IV/PO 100 mg x 2 i 7 dager eller klindamycin IV/PO i 7 dager (unngå doxylin til gravide eller til barn < 12 år).

Behandlingssvikt på artesunat er sjelden, men ved mistanke om det, kontaktes infeksjonsmedisinsk bakvakt.

Pasienter med alvorlig/komplisert falciparuminfeksjon bør ligge i en overvåkningsavdeling. Respiratorbehandling og dialyse kan være aktuelt. Ved CNS-affeksjon: vurdér CT og spinalpunksjon (meningitt?). Steroider og mannitol er kontraindisert ved cerebral malaria. Ved alvorlig sykdom med påvirket sirkulasjon: vurdér antibiotikadekke med 3. generasjons kefalosporin for gram-negativ sepsis.

Oppfølging: Blodutstryk etter 12 timer og deretter daglig inntil negative. Daglig kontroll av Hgb, hvite med diff, blodplater, hematokrit og LD, lever- og nyreprøver og blodgass ved avvik.

Etter utskrivelse: Ukentlig måling av hematologiske parametre, LD og haptoglobin i minst 4 uker etter utskrivelse pga. risiko for forsinket hemolyse etter artesunatbehandling (post-artesunate delayed haemolysis) hos opptil 1 av 4 pasienter. Erytrocytter klarert for parasitter hemolyserer lett de 3 første ukene etter avsluttet behandling. Jo høyere parasittemi før oppstart behandling, jo høyere sjanse for (transfusjonstrengende) hemolytisk anemi.

Er blitt mindre aktuelt etter at artesunat ble tilgjengelig for noen år siden. Skal alltid avklares med infeksjonsbakvakt, konfereringsbakvakt på medisinsk intensiv og vakthavende på blodbanken. Utføres på overvåkingsavdeling.

Indikasjon (omdiskutert)

Alle pasienter med mer enn 30% parasittemi.

Ved parasittemi >15% og når én eller flere alvorlige organkomplikasjoner foreligger:

• cerebral malaria (nedsatt bevissthet, coma, kramper)
• påvirket respirasjon (lungeødem, ARDS, hurtig respirasjon)
• nyresvikt
• hypoglykemi
• hypotensjon, sjokk
• alvorlig anemi
• DIC og andre koagulasjonsforstyrrelser
• hos eldre pasienter, gravide og hos pasienter med alvorlig grunnsykdom

Gjennomføring

• Blod tappes fra enten dialysekateter i lyske eller fra arteriekran. Hct og volum måles
• Avhengig av Hb, blodtrykk og sirkulasjonsstatus tappes fra 100 til 300 ml med mellomrom på fra 15 minutter til 1 time
• Tappet blod erstattes volum for volum med enheter som inneholder 300 ml SAG-blod og 200 ml plasma. Infusjon i løpet av 1 time
• Som regel vil det være nødvendig å skifte ut et blodvolum på 4-5 liter over 10-15 timer
• Tilførsel av trombocyttkonsentrat avhengig av trombocytopeni

Se også Nasjonal faglig retningslinjer publisert av Helsedirektoratet

Alle pasienter bør innlegges. Unntaket er enkelte innvandrere som tidligere har hatt malaria, som har lav parasittemigrad, er i god allmenntilstand og kan komme til kontroll ved poliklinikken neste dag. De fleste pasienter kan behandles med PO medikasjon. Følgende 4 alternativer er like effektive, men de har ulik dosering, bivirkningsprofil, begrensning ved graviditet og pris. WHO anbefaler et artemisinin-kombinasjonspreparat (Eurartesim^® eller Riamet^®).

Artemisinin-kombinasjonspreparater (ACT) er førstevalg:

• Dihydroartemisinin/piperakin 40 mg/320 mg (Eurartesim^®), tas på fastende mage, dosering 3 tabletter x 1 i tre dager (vekt < 75 kg), 4 tabletter x 1 i 3 dager (vekt >75 kg). Uregistrert, fins på post INFS1. Foreløpig ikke anbefalt til gravide (liten erfaring). Få bivirkninger. Kontraindisert ved forlenget QTc intervall. EKG må tas før behandling. Dyrt (ca 1500 kr).
• Artemether/lumefantrin 20 mg/120 mg (Riamet^®), tas med fettrik mat, dosering 4 tabletter ved 0t, 8t, 24t, 36t, 48t og 60t (totalt 24 tabletter) ved vekt >35 kg. Uregistrert, fins på post INFS1. Kan gis i 2. og 3. trimester. Lite bivirkninger. Kontraindisert ved forlenget QTc intervall. EKG må tas før behandling. Dyrt (ca 1500 kr).
• Ved falciparum-malaria fra Thailand, Kambodsja og Vietnam («Greater Mekong Subregion») er det økende resistensproblematikk med påfølgende behandlingssvikt, og man må være obs på mulighet for behandlingssvikt eller velge atovakvon/proguanil primært.

Alternative behandlingsvalg:

• Atovakvon/proguanil 250/100mg (Malarone^®, Provaqomyl^®), tas med fettrik mat, dosering 4 tabl. daglig i tre dager (totalt 12 tabletter) ved vekt >40 kg. Forlenges til 4-5 dager ved vekt >90 kg. Egen tablett til barn, Malrone Junior^®, se Felleskatalogen. Påvirker ikke QTc-intervall. Anbefales ikke til gravide (utilstrekkelige data). Gastrointestinale bivirkninger. Kontraindisert ved GFR < 30 ml/min. Rimelig.
• Meflokin (Lariam^®), totaldose 20-25 mg/kg, maks 1500 mg, fordelt på 2-3 doser med 6-8 timers mellomrom. Dosering ved vekt 45-60 kg: 750 mg (3 tabl) straks og 500 mg (2 tabl) etter 6-8 timer; ved vekt 60-90 kg 750 + 500 + 250 mg; ved vekt 90-120 kg: 750 + 750 + 750 mg; ved vekt >120 kg: 750 + 750 + 750 + 750 mg. Unngås ved smittet i Thailands grenseområder mot Myanmar eller Kambodsja pga. meflokin-resistens. Nevropsykiatriske bivirkninger. Kontraindisert ved epilepsi. Kan gis til gravide. Rimelig.

Ved blandingsinfeksjoner vil alle de andre artene respondere på behandlingen gitt for falciparum-malaria, men det er kun ved ko-infeksjon med Pl. vivax eller ovale at det er nødvendig med etterbehandling med primakin (se under behandling for Pl. vivax).

Alvorlig malaria er livstruende for både mor og foster og behandles som beskrevet over. Gravide er i tillegg mer utsatt for at ukomplisert malaria utvikler seg til alvorlig sykdom. Ved ukomplisert malaria i 1. trimester er det kun kinin + klindamycin som oppgis som førstevalg i internasjonal literatur, da det foreløpig er begrensende data for ACT og atovakvon/proguanil. Hvis kinin ikke er tilgjengelig (som er tilfellet de fleste steder i Norge), kan man likvel gi artemeter/lumefantrin, evt. piperakin/dihydroartemesinin, da konsekvensene av å ikke behandle er så alvorlige for både mor og foster, at risikoen for fosterpåvirkning anses akseptable. Det er ikke rapportert om økt forekomst av fosterskade ved bruk av ACT i 1. trimester, men dataene er begrensede. Meflokin er trygt, men kan gi ubehagelige bivirkninger.

Hvis behandling med annet enn meflokin under graviditet, anbefales profylakse med meflokin 250 mg x 1 per uke ut graviditeten pga. økt risiko for behandlingssvikt.

Kan ofte behandles poliklinisk.

Førstevalg: Hydroksyklorokin 200 mg tabl (Plaquenil^®) inneholder 155 mg base som doseringen baseres på, 10 mg base/kg til voksne, dvs. 4 tabl. straks, deretter 5 mg base/kg som tilsvarer 2 tabl etter 6 timer, 24 timer og 48 timer (totalt 10 tabletter).

Andrevalg: Piperakin/dihydroartemisinsin (Euratesim^®), se ukomplisert falciparum-malaria.

Alternativer: Artemether/lumefantrin, atovoakvon/proguanil eller meflokin.

Alvorlig sykdom behandles med artesunat IV (se alvorlig falciparum-malaria).

Etterbehandling: primakin for å utrydde hypnozoittene i lever. Sjekk først for G6PD-mangel (se nedenfor) og QTc-tid hvis behandlet med meflokin. Dosering: 0,5 mg base/kg/dag. Primakin-tabl inneholder 26,3 mg primakin-fosfat som tilsvarerinneholder 15 mg primakin base og doseres i hele tabl x 1/dag i 2 uker. Laveste dosering (0,25 mg base/kg, tilsv. 15 mg x 1) er assosiert med økt risiko for tilbakefall, særlig hvis smitten har skjedd i Asia. For å unngå tilbakefall anbefales nå høyeste dose på 0,5 mg base/kg/dag som standard, dvs. ofte 30 mg base x 1/dag i 2 uker. Evt. tilbakefall behandles med full dose hydroksyklorokin pånytt (som over) etterfulgt av høydosert primakin base 30 mg x 1 i 2 uker.

Hvis hverken klorokin eller piperakin/dihydroartemisinin ble brukt til primærbehandling, eller det har gått > 3 uker etter gjennomført behandling før oppstart primakinbehandling, bør man i tillegg til primakin gi klorokin 100-150 mg base/dag i 2 uker. Klorokin og piperakin øker plasma-nivået av primakin.

Primakin skal ikke gis til gravide, og hun bør få sekundærprofylakse med klorokin 500mg base x 1 per uke ila svangerskapet, før primakin kan gis post-partum.

G6PD-mangel

Primakin kan utløse hemolytisk anemi hos personer med glukose-6-fosfat-dehydrogenase(G6PD)-mangel og pasienter fra Asia, Afrika og østre Middelhavsområdet bør screenes før behandling. Erytrocytt G6PD: 3 EDTA glass sendes til Klinisk kjemisk avdeling, Ullevål (normalt >200 units/10¹² erytrocytter). Primakin er kontraindisert ved alvorlig mangel (< 20 units/10¹² erytrocytter), og må gis i redusert dose ved moderat mangel (20-200 units/10¹² erytrocytter) (f.eks. 45 mg ukentlig i 8 uker).

Behandling av Pl. malariae: Hydroksyklorokin dosert som angitt under behandling for vivax-malaria, men uten etterbehandling med primakin. Alternativene under behandling for vivax-malaria kan også brukes.

Behandling av Pl. knowlesi: Svært sjelden og erverves kun i SØ-Asia, men kan gi alvorlig malaria. Behandles med hvilket som helst av de perorale antimalariamidlene ved ukomplisert infeksjon, men et ACT kan være å foretrekke pga. raskest parasittdrap. Ved alvorlig infeksjon gis artesunat IV. Etterbehandling med primakin er ikke nødvendig.

Blodsmitte så lenge pasienten har påvisbar parasittemi. Enerom ikke nødvendig.

Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å sende papirkopi til Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys), samt å scanne en papirkopi i journalen. Alternativt kan skjema fylles ut i DIPS med papirkopier til MSIS og Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen).