Figur 1: lengdesnitt av testikkel og tverrsnitt av sædkanalen.

Fysiologi

Produksjon og metabolisering

Leydigcellene, som ligger i små ansamlinger mellom tubuli seminiferi, produserer testosteron. Testosteron stimulerer vekst og utvikling av de aksessoriske kjønnsorganer (prostata, tubuli seminiferi, penis, behåring) og øvrig vev. Virkningen av testosteron på de aksessoriske kjønnsorganene er avhengig av transformasjonen til dihydrotestosteron (DHT). DHT er således et hormon som dannes i målorganene. Mesteparten av østradiol hos mannen dannes også fra testosteron (aromatisering) i lever og fettvev, mens bare en liten del kommer direkte fra Leydigcellene. Testosteron diffunderer fra Leydigcellene og inn i tubuli seminiferi, og testosteron konsentrasjonen i tubulusvæsken er meget høyere enn i perifert blod.

Sertolicellene, som bekler innsiden av tubulusmembranen, produserer et androgenbindende protein (ABP) som skilles ut til tubulusvæsken. Testosteron er i tubulusvæsken bundet til ABP, som hindrer reabsorpsjonen av testosteron og bidrar til den høye konsentrasjonen. Sertolicellene har testosteronreseptorer, og deres funksjon reguleres bl.a. av testosteron.

Testosteron sirkulerer i blodet bundet til sex-hormon-bindende globulin (SHBG). SHBG er et leverprotein, og produksjon og blodkonsentrasjon øker ved østrogenpåvirkning og reduseres av androgener. Hos menn sees lave konsentrasjoner ved bruk av androgen-anabole steroider og høye konsentrasjoner ved lav testosteronproduksjon eller økt østrogenproduksjon. Det ser også ut til at konsentrasjonen kan øke noe med økende alder. Økt konsentrasjon av SHBG kan sees ved hypertyreose og ved leversykdom.

I serum er det likevekt mellom den frie fraksjonen og den proteinbundne fraksjonen. Det er den frie fraksjonen som har biologisk effekt, og som har tilbakekoplingseffekt på hypofysen. Man har derfor benyttet ratio testosteron/SHBG som et bedre mål for androgenpåvirkningen enn den totale testosteronkonsentrasjonen, fordi dette ratio gjenspeiler den frie konsentrasjonen.

Regulering

Figur 2: regulering av FSH og LH utskillelsen fra hypofysen hos menn.

Den overordnede reguleringen skjer via FSH og LH fra hypofysens gonadotrope celler. FSH har reseptorer på Sertolicellene og har via disse cellene virkning på spermatogenesen.

LH har reseptorer på Leydigcellene og stimulerer testosteronsyntesen. De samme gonadotrope cellene i hypofysen produserer LH og FSH, og sekresjonen er regulert ved en negativ tilbakekoplingseffekt av testosteron på LH.

Sertolicellene produserer også et proteinhormon, inhibin, som virker supprimerende på hypofysens FSH-produksjon. Tubulusskade, med fall i inhibin gir økt FSH. Denne økningen indikerer en skade av det germinative epitelet og er regelmessig assosiert med defekter i spermatogenesen.

GnRH (gonadotropin releasing hormone) er et peptidhormon fra hypothalamus. Det skilles ut pulsatilt (1 puls per 1-2 timer) til hypofysens portasystem og stimulerer LH og FSH. Hvis terapeutisk stimulasjon ønskes, må GnRH gis pulsatilt (nesespray eller infusjonspumpe).

Redusert pulsatil GnRH-sekresjon er antakelig den vesentligste grunnen til lav testosteron ved prolaktinomer, ved svær stress og eventuelt også ved overtrening. Mekanismene i denne sammenheng kan gå via opioider (endorfiner) i hypothalamus/hypofysesystemet.

Prolaktin (PRL) har også reseptorer på Leydigcellene, effekten synes å bestå i en nedregulering av LH-responsen. Muligens kan dette spille en rolle ved prolaktinomer og ved den stressbetingete reduksjon i testosteronreduksjonen.

Puberteten

I forbindelse med genitalutviklingen intrauterint finnes serum testosteron i guttefostre på tilnærmet voksen konsentrasjon i andre trimester, uke 12-18. Ved fødsel er konsentrasjonen lavt, for så å øke temporært til konsentrasjoner på 7-8 nmol/l i annen til tredje uke postnatalt. Etter 6-8 uker synker testosteron til prepuberale konsentrasjoner (figur 3).

I løpet av puberteten følger genitalutvikling og behåring (Tanners skala 1-5) økningen i testosteron i serum fram til voksne verdier. Dette tar 2-3 års tid. Siden Tanners skala kan være vanskelig å vurdere pga. familiære og etniske variasjoner, kan måling av testosteron være en god støtte når det gjelder å vurdere pubertetsutviklingen. Likeledes er påvisning av økning i testosteron nyttig ved spørsmål om forsinket pubertet, fordi det er et håndgripelig tegn som kan følges og forhindre unødvendig hormonbehandling. Lignende vurderinger kan gjøres for SHBG; en lav (maskulin) verdi viser androgenpåvirkning.

Testosteronøkningen skyldes en aktivering av hypothalamus og hypofyseforlapp. Det tidligste tegnet på pubertet er nattlig LH-stigning med spikes under søvnen. Måling av gonadotropiner på dagtid gir små utslag. Forhøyede LH/FSH-konsentrasjoner uten samtidig gonadeutvikling og økning i testosteron, peker på primær gonadesvikt. Målingene vil derfor være en støtte ved utredning av kryptorkisme og Klinefelters syndrom etter forventet pubertet.

Ved 8 års alder øker androgenproduksjonen i binyrebarken, adrenarke. Denne medvirker til en viss vekstspurt og kan gi litt behåring i aksiller og av og til pubes. De aktuelle androgener fra binyrebarken (dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydro-epiandrosteron-sulfat (DHEAS) og androstendion) er lite potente og må omdannes til testosteron i de sekundære kjønnsorganene for å ha androgen effekt.

Nattlige LH-topper det første tegnet på pubertet. Ved forstyrrelser i pubertetsutviklingen kan årsaksforholdene som regel klargjøres ved funksjonstester. Stimulasjon med hCG viser om testikkelen kan produsere testosteron. GnRH-testen kan vise om hypofysen fungerer ved måling av LH og FSH. FSH-responsen er normalt dårligere enn LH-responsen. Clomifentesten stimulerer GnRH-produksjonen i hypothalamus, og en LH-respons viser at hypothalamus fungerer.

Begge de siste testene kan være nyttige for å vurdere om puberteten har begynt.

Figur 3: testosteronkonsentrasjon i gutter/menn

Patofysiologi

Nedsatt produksjon

Primær gonadesvikt er karakterisert ved lav testosteron og forhøyet LH og FSH. Om svikten rammer bare det germinative epitelet i tubulus (stråleskade, infeksjon – parotitt med orkitt), kan testosteron og LH være normale og bare FSH forhøyet. Den isolerte økningen i FSH skyldes bortfall av inhibin, hvis sekresjon er knyttet til spermiemodningen.

Overordnet gonadesvikt (hypofysær eller annen overordnet årsak) har lav testosteronog lav LH og FSH. En samtidig økning i Prolaktin kan peke på prolaktinom eller en hypotalamisk forstyrrelse med bortfall av dopamin.

Både primær og overordnet gonadesvikt fører ofte til økning i SHBG) pga. redusert testosteronkonsentrasjon.

Økt produksjon

Pubertas praecox er ledsaget av økt serum testosteron, sammenlignet med konsentrasjonen hos jevnaldrende.

Forsinket pubertet

Karakteristisk er lave LH-, FSH- og testosteron- konsentrasjoner. Det kan være nyttig å følge testosteronkonsentrasjonen; mindre økning indikerer at pubertetsutviklingen er i gang. Et stimulasjonsforsøk med clomifen kan vise om hypothalamus-hypofyseaksen er aktivert (se Pubertet).

Impotens

Kan skyldes gonadesvikt (primær eller sekundær), men oftest er de endokrinologiske funn normale (psykogene årsaker, medikamenter o.a.). Kan også være assosiert med litt lav testosteron og moderat forhøyet SHBG normal eller lav LH og FSH. En del av disse pasienter har økt østradiol og østron, noe som kan ha sammenheng med leverskade (fettlever, cirrhose).

Gynekomasti

Palpabelt brystvev er så hyppig hos gutter og menn at det må skilles fra klinisk betydningsfull gynekomasti. Fysiologisk kan man se gynekomasti hos nyfødte, i puberteten og hos eldre. Hos nyfødte skyldes det overføring av østrogener fra moren. I puberteten er årsaken enten den økte veksthormonproduksjonen eller en økt østrogensensitivitet i mammavevet. Hos eldre kan det skyldes reduksjon av biologisk aktivt testosteron i forhold til østrogen.

Ved patologisk gynekomasti er de viktigste årsakene medikamenter (f.eks. androgen-anabole steroider, spironolakton, cimetidin, digitoxin og en rekke andre) eller økt østrogenproduksjon (tumor testis). I utredningen anbefales det primært å måle testosteron, SHBG, østradiol , LH og hCG.

Infertilitet

Aspermi og hypospermi er ledsaget av FSH-økning, selv ved normal serum testosteron. Aspermi med normal FSH tyder på obstruksjon i ductus seminiferus.

Kryptorkisme

Normal konsentrasjon for LH, FSH og testosteron i de første leveår. FSH blir forhøyet ved puberteten, selv om testosteron kan komme opp i normal voksen konsentrasjon. Forsøk på å få testis til å descendere med pulsatil GnRH-stimulasjon eller hCG-behandling er aktuelt før operasjon.

Klinefelters syndrom

Diagnostiseres oftest hos unge menn i puberteten eller noe senere. FSH er forhøyet og testosteron oftest nedsatt eller i det lave normalområdet. Karyotyping er diagnostisk.

Tumor testis

Utgår hyppigst fra det germinative epitelet (seminomer, teratomer). Moderat forhøyet serum hCG støtter diagnosen. Leydigcelletumores er sjeldne; de har økt sekresjon av testosteron og/eller østradiol.

Fysiologi

Produksjon og metabolisering

De to viktigste hormonproduserende celletypene i ovariet er thecacellene og granulosacellene. De omgir eggcellen og er en del av follikkelen. Thecacellene ligger ytterst og danner flere konsentriske cellelag, som er rikt vaskularisert og skilt fra granulosacellene innenfor av en basalmembran. Granulosacellene danner mange cellelag omkring eggcellene. Det finnes ingen blodårer innenfor basalmembranen, og eggcellen ernæres av granulosacellene, som tar opp næringsstoffer som diffunderer gjennom basalmembranen.

Thecacellene har LH-reseptorer og produserer androstendion. LH regulerer det første trinnet i biosyntesen fra kolesterol til pregnenolon. Granulosacellene har reseptorer for FSH og uttrykker i tillegg LH-reseptorer kort tid før eggløsningen. Granulosacellene produserer østradiol i samarbeid med thecacellene. Androstendion fra thecacellene diffunderer gjennom basalmembranen, tas opp av granulosacellene og omdannes via testosteron til østradiol. Enzymet (aromatase) som omdanner testosteron til østradiol, induseres av FSH. Østradiolproduksjonen er derfor kontrollert av både LH og FSH (figur 4).

Figur 4: østradiolsyntesen i theca- og granulosacellen.

Østradiol sirkulerer i blodet bundet til SHBG (et leverprotein). Androstendion bindes ikke til SHBG, bare til albumin, og har derfor kortere halveringstid (t½) i blodet. Androstendion omsettes i andre vev i kroppen, spesielt i fettvev, til østrogener (primært til østron). Dette har betydning etter menopausen, hvor østron blir det viktigste østrogenet. Androstendion produseres postmenopausalt i binyrebarken og dessuten noe i ovariene.

Prepuberal periode

Den intrauterine gonadeutviklingen viser store likheter hos de to kjønn. I den organogenetiske fasen (som starter etter ca. 6 uker) øker størrelsen på gonadene parallelt frem til ca. 20 uker. Østradiolproduksjonen er noe større hos jenter, men det skjer ingen produksjonsøkning som tilsvarer testosteronøkningen fra 12. til 18. uke hos gutter. I den postnatale perioden finnes en viss økning i gonadotropiner hos begge kjønn, mest uttalt for LH hos gutter og FSH hos jenter. Hos jenter finner man derimot ingen postnatal østradiolstigning som tilsvarer den kraftige testosteronøkningen hos gutter.

Puberteten

Fram mot puberteten øker LH og FSH gradvis hos jenter, og denne økningen ledsages av vekst av ovariene. Det er normalt ingen produksjon av Østradiol før 10 års alder. Omkring 10-11 års alder stiger konsentrasjonen av serum østradiol til 0,1-0,2 nmol/l.

Gonadotropinene øker også, FSH dobler seg ved menarke, mens LH viser noe svakere stigning. Testosteron og androstendion øker. Puberteten utløses fra hypothalamus, som øker sekresjonen av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH).

Det første året etter menarke (12-14 år) er nær 90 % av menstruasjonssyklusene anovulatoriske. Et par år senere er ovulasjonshyppigheten økt til ca. 50 %. De anovulatoriske syklusene er ledsaget av noe høyere konsentrasjoner av testosteron og androstendion enn de ovulatoriske.

Adrenarke inntrer før menarke og skjer normalt omkring 8 års alder. Adrenarke kan påvises ved økning i konsentrasjonen av DHEA i serum. DHEA fortsetter å øke gjennom puberteten, men synes ikke å ha betydning for menarken. De adrenale androgenene kan imidlertid spille en rolle for utviklingen av pubes- og aksillebehåring.

Tidlige tegn på begynnende pubertet er: Østradiol konsentrasjoner omkring 0,15-0,20 nmol/l, testosteron over ca. 0,5 nmol/l, androstendion ca. 1,5 nmol/l, FSH over 5 IU/l og LH 0,5-1,0 IU/l. Nattlige LH-topper det første tegnet på pubertet. Ved forsinket pubertet kan hCG-test, GnRH-test og clomifentest være til hjelp for å fastslå årsaken.

Menstruasjonssyklus

Reguleringen av menstruasjonssyklus skjer ved et samspill mellom hypothalamus, hypofyseforlapp og ovarium.

Hypothalamus produserer GnRH som via hypofysens portasystem stimulerer gonadotropene i forlappen til produksjon av FSH og LH. GnRH-sekresjonen skjer pulsatilt med en sekresjonstopp omtrent hver time. Pulsene er kraftigere preovulatorisk og i annen halvdel av syklus. På den måten regulerer hypothalamus hypofysens LH- og FSH-sekresjon ved å variere mengden GnRH per puls.

FSH er viktigst i første del av follikkelfasen, hvor hormonet stimulerer utviklingen av 6-10 primærfollikler. Seleksjonen av den dominante follikkel (som avgir ovum) skjer ved et samspill mellom FSH, inhibin og østradiol fra follikkelen. Den mest markante forandring i gonadotropinsekresjonen i syklus er den sterke økningen spesielt av LH, men også av FSH, like før ovulasjonen. I løpet av omtrent et døgn før eggløsningen øker LH nesten eksponentielt.

Ved eggløsningen stimulerer den kraftige LH-økningen granulosacell

ene, som har det nødvendige enzymapparat til å produsere progesteron, slik at de omdannes til lutealceller (corpus luteum). Lutealcellene øker produksjonen av progesteron kraftig de første 6-8 dagene etter eggløsningen men tilbakedannes innen 9-11 dager hvis egget ikke befruktes (luteolyse).

Leverens produksjon av SHBG) stimuleres av østrogener og hemmes av androgener. SHBG-konsentrasjonen i serum er derfor et biologisk mål på østrogen/androgenbalansen hos det enkelte individ. Konsentrasjonen av SHBG er derfor høyere hos kvinner enn hos menn, og kvinner med redusert østrogenproduksjon og/eller økt androgenproduksjon har lav SHBG-konsentrasjon. Dette kan sess ved ved viriliserende tilstander, polycystisk ovariesyndrom (PCOS), visse enzymdefekter i binyrene, androgenproduserende svulster og ved doping med anabol-androgene steroider. Forhøyet SHBG sees ved østrogensubstitusjon (oralt østrogen går direkte til leveren), p-pillebruk og i graviditet. Det ser også ut til at konsentrasjonen kan øke noe med økende alder. Økt konsentrasjon av SHBG kan sees ved hypertyreose, ved leversykdom og hos kvinner med alvorlig underernæring/anorexia nervosa.

Figur 5: menstruasjossyklus.

Figur 6: regulering av FSH og LH utskillelsen fra hypofysen hos kvinner.

Klimakteriet

Klimakteriet er den perioden i kvinnens liv hvor ovariene gradvis slutter å fungere, og menopausen er tidspunktet for siste menstruasjonsblødning. Det er ovariet som reduserer sin funksjon, først med bortfall av ovulasjon og lutealfase, dernest ved redusert østrogenproduksjon slik at det klimakterielle serumkonsentrasjon av østrogener er lavt (tilsvarende det mannlige). Klimakteriet varer gjerne et par år og forløper ofte uregelmessig slik at follikkelmodning med ovulasjon kan skje etter flere uteblitte sykluser. Man kan derfor ikke si noe sikkert om mulighetene for graviditet i denne fasen.

Det karakteristiske analytiske funn er økt konsentrasjon av FSH og LH. Det er regelen at FSH øker mest, slik at FSH/LH-ratio øker. Det skyldes først og fremst at etter hvert som ovariefunksjonen reduseres, avtar produksjonen av inhibin, og inhibin hemmer FSH sterkere enn LH. Tidlig i klimakteriet er FSH-økningen ledsaget av fortsatt østrogenproduksjon, men mot slutten er østradiol konsentrasjon i serum også lavt. Initialt i klimakteriet kan LH være høyere enn FSH med østradiolkonsentrasjon i området 0,7-0,9 nmol/l. Dette funn kan være vanskelig å skille fra den normale midtsykliske topp med østradiol- og LH-økning.

Figur 7: skjematisk hormonkonsentrasjon rundt menopausen.

Patofysiologi

En inndeling av årsakene til ovarial svikt vil referere seg til aksen hypothalamus-hypofyse-ovarium. Etablerte betegnelser som primær amenoré (kvinne som aldri har menstruert) eller sekundær amenoré (bortfall av etablerte menstruasjoner) kan skape forvirring og kan godt utgå.

Nedsatt produksjon

Primær gonadesvikt karakteriseres ved lave østradiol konsentrasjoner samt forhøyede konsentrasjoner av LH og FSH.

1. Tidlig innsettende (manglende pubertetsmodning):

• Turners syndrom
• Strekovarier
• Prematur ovarialskade

2. Sent innsettende (etter normal pubertet):

• Prematur menopause
• Autoimmun gonadesvikt
• Sekvele etter strålebehandling/kjemoterapi
• Resistent ovarium

Overordnet gonadesvikt karakteriseres ved lave østradiol konsentrasjoner samt lave konsentrasjoner LH og FSH.

• Medfødt GnRH-mangel (anosmi?)
• Kraniofaryngeom
• Hypofysesvikt
• Prolaktinom eller annen hypofysetumor
• Hypotyreose
• Stress (psykisk/fysisk, overtrening)
• Anoreksi, vektreduksjon
• Medikamenter (psykotrope, antihypertensiva, opiater, antihistaminer)

Infertilitet

Den enkleste og sikreste bekreftelsen på at ovulasjon har funnet sted, er måling av progesteron i annen halvdel av syklus. Prøven bør normalt tas 6-8 dager før forventet menstruasjon. Normalt skal progesteron være høyere enn 25 nmol/l. Det viser at det er dannet et funksjonsdyktig corpus luteum. Laboratoriet angir en verdi > 15 nmol/l som bekreftelse på lutealfase. Dette gjøres fordi målingen kan være tatt for tidlig eller for sent i forhold til lutealfasetoppen. En toppverdi på 10-15 nmol/l kan imidlertid tyde på lutealinsufficiens. Det kan ha negativ betydning for eggets implantasjon og kan reflektere en dårlig utviklet follikkel preovulatorisk. Forekomst av enkelte anovulatoriske sykluser er normalt og skjer spesielt hyppig i begge ender av den fertile perioden. Andre parametre som brukes til å belyse syklus, er økningen av østradiol konsentrasjon i den siste halvdelen av follikkelfasen som utløser den preovulatoriske LH-toppen.

Om ovulasjon uteblir bør prolaktin måles, fordi forhøyet serum prolaktin ikke er helt uvanlig som årsak til amenoré. Prolaktinomer og funksjonell økning av prolaktin kan behandles med dopaminantagonister og dermed normalisere syklus. For øvrig vil analyser som anført under "nedsatt funksjon", gi diagnostiske holdepunkter (nivådiagnostikk). Likeledes kan den kliniske tilstanden indikere vurdering av androgenstatus (androstendion og testosteron). Det polycystiske ovarialsyndrom (PCOS, se "PCOS") er ledsaget av menstruasjonsforstyrrelser og infertilitet.

Anti-Müller hormon (AMH)

AMH er et nytting markør for ovarial reserve. Med ovarial reserve menes ovarienes resterende follikkelantall. Restaktiviteten minsker med årene og spesielt i perioden før menopausen. Etter klimakteriet innholder ovariene ikke lenger follikler med egg som kan fertiliseres. AMH konsentrasjon i blodet korrelerer med antall væskefylte follikler (antralfollikler). Imidlertid gir AMH-konsentrasjon ingen informasjon om oocyttkvalitet, og kvinner med lav konsentrasjon kan bli gravide. Måling av AMH kan gi en indikasjon på ovarial reserve, men en kan ikke vurdere fertilitet eller sannsynliggjøre mulighet for å bli gravid ut fra måling av AMH alene.

AMH kan benyttes som predikator for ovarial respons på hormonstimulering i forbindelse med assistert befruktning (IVF-behandling). AMH konsentrasjon kan gi veiledning om dosering av hormon ved assistert befruktning.

Figur 8: Sammenhengen mellom alder og AMH konsentrasjon (logaritmisk skala). En kvinne med lav konsentrasjon i ung alder forbruker sin ovarie restaktivitet hurtigere enn en kvinne med høy konsentrasjon ved samme alder. Vanligvis starter nedgangen i AMH konsentrasjon først etter fylte 30 år. (kilde: van Disseldorp (2008))

AMH konsentrasjonen faller hos premenopausale kvinner ettersom antall follikler synker med alderen. AMH måler ikke direkte antall follikler, men korrelerer med hvor mange follikler ovariene innholder. Den store fordelen ved å bestemme AMH i blodet er at konsentrasjonene er uavhengig av hvor i menstruasjonssyklus prøven tas, i motsetning til FSH. Likedan er AMH konsentrasjonen lite påvirket av livsstilsfaktorer og etnisitet.

Hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom (PCOS) vil en to til tre gangers økning av antall follikler føre til en to til tre gangers økning i serum kosentrasjon av AMH.

Prematur ovariesvikt medfører tidligere fall i AMH konsentrasjon.

Økt produksjon

Hyperandrogenisme/androgen overvekt

1. Karakteriseres av moderat økning i testosteron og androstendion samt lav SHBG.

Gradvis utvikling fra puberteten

• Idiopatisk hirsutisme
• Polycystisk ovarialsyndrom (PCOS)
• Enzymdefekter i binyrebark

2. Karakteriseres av høye androgennivåer og kort sykehistorie

• Arrhenoblastom
• Binyretumor

Idiopatisk hirsutisme

Tilstanden antas å bero på økt sensitivitet for androgener i hårfolliklene, og man finner normale konsentrasjoner av androgener i serum. Når tilstanden er behandlingskrevende, kan aktuelle alternativer være p-pille eller et antiandrogen (f.eks. cyproteronacetat eller spironolakton) behandling. P-piller virker ved å supprimere LH og øke serum SHBG. Det vil sammen redusere konsentrasjonen av fritt, biologisk aktivt testosteron. Antiandrogenene hemmer testosteronvirkningen ved å konkurrere med testosteron om binding til androgenreseptoren.

Til tross for store studier utført i løpet av de siste 20 årene, er det hos kvinner ikke påvist noen klar sammenhengen mellom testosteronkonsentrasjonen i serum og klinisk androgen påvirkning. Dette kan skyldes: at målemetodene for bestemmelse av serumkonsentrasjonen av testosteron hos kvinner – særlig prepubertalt og postklimakterisk – ikke er gode nok, eller at testosteronkonsentrasjonen i serum ikke gjenspeiler den perifere androgenvirkningen hos kvinner. Labrie et al. (2005) har vist riktigheten av problemstilling 2. Deres konklusjon er at hos kvinner lager de perifere målorganene den største delen av de aktive androgenene testosteron og dihydrotestosteron (DHT) intracellulært. Testosteron og DHT dannes i målorganene direkte fra det inaktive binyrebark steroidet dehydroepiandrosteron (DHEA). Det vil si at testosteron og DHT produseres i perifere vev fra DHEA, virker i de samme vevene som de syntetiseres i, og at det er minimal diffusjon av de aktive androgenene til blodet.

Etter at testosteron og DHT har utøvd sine intracellulære virkninger, blir de i målcellene inaktivert ved metabolisering til vannløselige glukuronider. Disse diffunderer kvantitativt til blodet hvor de kan måles, før de utskilles i urinen. Det dreier seg om glukuronid-forbindelser av androsteron (ADT-G) og androstan-3α,17β-diol (androstandiol-glukuronid , 3α-DIOL-3G og 3α-DIOL-17G = 3α-DIOL-G). Hormonlaboratoriet kan bestemme androstandiol-glukuronid i serum som et mål på androgenaktivitet hos kvinner. Ved behandling av hirsutisme kan bestemmelse av androstandiol-glukuronid også være et mål på responsen på behandlingen.

Figur 9: skjematisk presentasjon av omdannelsen av DHEA til de aktive androgenene testosteron og DHT. Etter at testosteron og DHT har utøvd sin virkning, blir de metabolisert til de vannløselige glukuronidene ADT-G og 3α-DIOL-G som diffunderer fritt over i blodet og utskilles i urinen. (kilde: Labrie (2005))

Polycystisk ovarialsyndrom (PCOS)

Dette er en heterogen tilstand og en av de hyppigste årsakene til menstruasjonsforstyrrelser, infertilitet og hirsutisme. Tilstanden er vanligvis til stede fra menarke og karakteriseres av varierende grad av cystedannelse i ovariene, androgenøkning (oftest testosteron, androstendion), lav SHBG, forhøyet LH/FSH-ratio i tidlig follikkelfase og ofte høy østradiol konsentrasjon. Mange kvinner med PCOS er overvektige og insulinresistente, og insulinresistens har vært diskutert som en viktig patogenetisk faktor i utviklingen av syndromet. Omkring halvparten av kvinner med PCOS har amenoré, 1/3 har uregelmessig menstruasjon og resten normale sykliske blødninger. Behandlingen tar utgangspunkt i kvinnens problem: ved hirsutisme, akne o. l. er medikamentell terapi som omtalt ved idiopatisk hirsutisme aktuelt. Ved anovulasjon og barneønske kan follikkelmodning framkalles med hormonbehandling, og man kan gjennomføre in vitro fertilisering. Kilereseksjon av ovariene og lokal laserbehandling har også vist seg å kunne redusere androgenproduksjonen og gjenopprette fertiliteten.

Partielle enzymdefeker

Partielle enzymdefekter i binyrebarkens steroidsyntese er den viktigste differensialdiagnosen til PCOS. I vår befolkning er 21-hydroksylasedefekten den dominerende. Lidelsen starter ved menarke, menstruasjonsforstyrrelsene er ikke markerte, og fertiliteten bevart. Tilstanden forekommer i forskjellige grader avhengig av hvilken mutasjon som foreligger (se under binyrer). Ved adrenogenitalt syndrom som skyldes homozygot 21-hydroksylasesvikt sees markerte økninger i androgener og 17OH-progesteron. Oftest ser man viriliserende forandringer i nyfødtperioden (se under binyrer).

Andre

Både hyperkortisolisme (Cushings syndrom) og thyreoideafunksjonsforstyrrelser kan være ledsaget av varierende grad av hirsutisme, under binyrer og tyreoidea.

Androgenproduserende tumores i ovarier eller binyrer er gjerne karakterisert ved høye androgenkonsentrasjoner og kort sykehistorie. Testosteronkonsentrasjoner over 2-3x øvre referansegrense hos kvinner og markert utvikling av hirsutisme, akne, temporalt hårtap, utvikling av dypere stemme og vekst av klitoris bør alltid føre til vurdering av om det kan foreligge en androgenproduserende tumor.