Feokromocytom og paragangliom

09.12.2023Versjon 4.1Forfatter: Paal Methlie, Stine L. Fougner, Marianne Grytaas, Anders P Jørgensen

Hensikt 

Sikre rasjonell utredning og behandling ved feokromocytom/paragangliom før henvisning til kirurgi.

Bakgrunn 

Tumorer utgående fra kromaffine celler deles inn i:

  • Feokromocytomer (80-85 %) lokalisert i binyremarg eller ekstraadrenalt
  • Paragangliom som oppstår fra den sympatiske grensestrengen og parasympatiske ganglier på hals og skallebasis (produserer ikke katekolaminer)

 

Majoriteten oppstår sporadisk (60-75 %), resten som del av arvelig tilstander (25-40 %). Kimbanemutasjon kan påvises hos inntil 15 % av de tilsynelatende sporadiske tilfellene. Maligne svulster opptrer i 10-15 % av tilfellene og er hyppigere ved paragangliom og SDHB-mutasjon. Malignitet er definert ved tilstedeværelse av metastase. Insidensen er beregnet til 0,8 per 100 000 med debut hyppigst i 40-50 årene og det er lik forekomst hos kvinner og menn.

Klinikk 

Symptomer skyldes hovedsakelig sekresjon av katekolaminer. Hypertensjon (ev. paroxysmal), anfall med hodepine, svette og palpitasjoner, tremor, dyspnoe, blekhet, generell svakhet, anfall med panikkangst, ortostatisme, insulinresistens. Feokromocytom kan være asymptomatisk særlig de som oppdages som ledd i familiescreening. I dag blir feokromcytom hyppigst oppdaget ved billeddiagnostikk på en annen indikasjon enn mistanke om binyresykdom.

Diagnostikk 

Utredning er aktuelt ved klinisk mistanke, kjent familiær forekomst, binyreincidentalom og nyoppstått diabetes hos ung, slank pasient med hypertensjon.

 

Blodprøver

Plasma-metanefrin/p-normetanefrin har svært høy sensitivitet (96-99 %), noe lavere spesifisitet (80-100 %). Ved lett forhøyde verdier bør pasienten retestes etter 20 minutter i liggende stilling. Lett forhøyede verdier inntil 2 x øvre referanse verdi er nesten aldri feokromocytom og kan skyldes sympatomimetika (efedrin, amfetamin, kokain, kaffe, nikotin) og enkelte legemidler (SNRI, SSRI, TCA, alfablokkere, dihydropyridin, labetalol, L-dopa, paracetamol). Alderspesifikke referanseverdier vil gi høyere grenseverdier for eldre. Forhøyet p-metoksytyramin (nedbrytingsproduktet til dopamin) er assosiert med maligne svulster. Ved tvil om diagnosen kan klonidin suppresjonstest utføres - se Klonidintest.

 

Bildediagnostikk

CT binyre, eventuelt utvidet til abdomen, er førstevalg for å lete etter feokromocytomer. Typisk CT funn er en hypervaskulær tumor med tetthet > 30 HU med inhomogen struktur. Cyster skal alltid gi mistanke om feokromocytom. Typisk utseende for feokromocytom vektlegges fremfor biokjemisk diagnostikk som kan være normal. Ved store tumorer ( > 5 cm) og der man mistenker multifokal tumor eller metastaser anbefales 18F-DOPA-PET-CT eller 68Ga-DOTATOC-PET-CT for å se etter multiple tumorer og metastaser. 123I-MIBG-SPECT scintigrafi er en alternativ undersøkelse, og gjøres alltid hvis en skal behandle metastatisk sykdom med MIBG.

 

Gendiagnostikk

Vi anbefaler genetiske testing av alle med feokromocytom. De vanligste mutasjonene finnes i sukksinat dehydrogenase (SDHD og SDHB), von Hippel-Lindaus sykdom (VHL), multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2, RET) og nevrofibromatose von Recklinghausen (NF1) (Tabell 1). I alt er det rapportert omlag 20 gener som er assosiert med feokromocytom og paragangliom. Ved funn av mutasjon er familieutredning indisert.

 

Tabell 1. Gendiagnostikk

Syndrom

Gen

Typiske manifestasjoner

Oppfølging

PGL1

SDHD

Adrenal og ekstradrenal feokromocytom og paragangliom. Autosomal dominant. Dominant arvegang med maternal «imprinting» (klinisk sykdom arves bare fra far, bærertilstand fra mor).

Årlig katekolaminscreening, helkropps MR hvert 2-3. år

PGL4

SDHB

Adrenal og ekstradrenal feokromocytom og paragangliom. 30 % blir malign, assosiert med klarcellet nyrecarcinom og GIST. Dominant arvegang med ufullstendig penetrans.

Årlig katekolaminscreening, helkropps MR hvert 2-3. år

MEN2

RET

Oftest bilateral adrenale feokromocytom, initialt bare metanefrinstigning. Medullær tyreoideacancer og PHPT forekommer hyppig.

Årlig katekolaminscreening og klinisk kontroll. Se Multippel endokrin neoplasi type 2 (men2).

VHL

VHL

Hemangiomer i CNS inkludert retina, nyrekarsinomer, endocrine pankreastumorer.

Årlig katekolaminscreening og klinisk kontroll. Se Von hippel lindau.

NF type 1

NF1

Café au lait flekker og nevrofibromer. Diagnosen stilles klinisk. 0,1-5,7 % får feokromocytom.

Årlig katekolaminscreening og klinisk kontroll. Undersøke for andre sykdomskomponenter.

 

Forkortelser: GIST, gastrointestinal stromatumor; MEN, multippel endokrin neoplasi; NF nevrofirbromatose; PGL, paragangliomsyndrom; VHL, von Hippel Lindaus sykdom; PHTP primær hyperparatyreoidisme

Behandling 

Behandling er primært adrenalektomi/tumorreseksjon, helst laparoskopisk. Ved bilaterale tumores (spesielt ved MEN2 og VHL) kan barksparende kirurgi vurderes, men ikke ved SDHB mutasjon som disponerer for malignitet. Preoperativ behandling med alfablokker og adekvat salttilførsel (intravenøst eller per oralt) gjøres gradvis på grunn av fare for blodtrykksfall.

 

De to vanligste alternativene er:

  • Phenoxybenzamin (Dibenzyran). Oppstart 10-14 dager preoperativt, startdose 10 mg x 1-2, økes med 10-20 mg hver 2.-3. dag (doseres etter hvert x 3) inntil blodtrykk < 130/80 og systolisk blodtrykk > 90 stående. Måldose 1 mg/kg, vanlig dose 60-90 mg, maksdose 300 mg. Dersom det er vanskelig å nå måldose pga ortostatisme kan iv saltvann gis. Bivirkninger: ortostatisme, nesetetthet, tretthet.
  • Doxazosin (Carduran), startdose 4 mg og økes til inntil 56 mg/dag. Gis ved intoleranse for Penoxybenzamine, ved sterk klinisk mistanke før bekreftet diagnose og ved hypertensjon og ikke fastlagt operasjonsdato. Fordi effekten av doxazosin taper seg raskt etter seponnering gir medikamentet langt mindre problemer med ortostatisme en phenoxybenzamin i den postoperative fasen.

 

Tillegg av betablokkade dersom takykardi, gis først etter adekvat alfablokkade er oppnådd, for eksempel propanolol 10 mg x 4 eller metoprolol 50-100 mg x 1.

 

Det anbefales rikelig saltinntak og drikke godt fra et par dager etter oppstart av alfablokkade for å redusere risiko for postoperativ hypotensjon. Eventuelt kan kalsiumblokker benyttes om ytterligere blodtrykksreduksjon er nødvendig. Måltrykk preoperativt er < 130/80 mmHg og minst 90 mmHg stående. Ved akutt hypertensiv krise gi phentolamin (Regitin) 100 mg i 500 ml glukose 50 mg/ml, 1 mg/min., 1-5 mg i.v., ev. nitroprussid/nitroglycerin i tillegg. Kombinert alfa og betablokker (Labetalol) skal ikke brukes.

 

Postoperativt må blodtykk, hjerterytme og blodsukker følges nøye de første 24 timene, da det er fare for hypotensjon og hypoglykemi.

Oppfølging 

6-16 % av pasientene med benigne tumores utvikler residiv i løpet av 10 år, men residiv kan forekomme senere. Alle pasienter bør følges i minimum 10 år med kontroll med måling av p-metanefriner etter 2-3 måneder postoperativt, deretter årlig. CT/MR/scintigrafi gjøres ved tegn til residiv. Livslang oppfølging skal tilbys unge pasienter (< 20 år ved diagnose), tumordiameter > 15 cm, familiær forekomst og/eller paragangliom. Pasienter med enkelte syndromer må også følges med tanke på andre behandlingskrevende komponenter (se Tabell 1 ovenfor).

Referanser 

  1. Lenders, J.W., et al., Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99(6): p. 1915-42. DOI: 10.1210/jc.2014-1498
  2. Chen, H., et al., The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas, 2010. 39(6): p. 775-83. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3181ebb4f0
  3. Darr, R., et al., Pheochromocytoma - update on disease management. Ther Adv Endocrinol Metab, 2012. 3(1): p. 11-26. DOI: 10.1177/2042018812437356
  4. van Berkel, A., J.W. Lenders, and H.J. Timmers, Diagnosis of endocrine disease: Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol, 2014. 170(3): p. R109-19. DOI: 10.1530/EJE-13-0882
  5. Favier, J., et al., Paraganglioma and phaeochromocytoma: from genetics to personalized medicine. Nat Rev Endocrinol, 2015. 11:p. 101-111. DOI: 10.1038/nrendo.2014.188
  6. Plouin, P.F., el al: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. Eur J Endocrinol, 2016. 174:p. G1-G10. DOI: 10.1530/EJE-16-0033
  7. Rao et al (2017), Plasma methoxytyramine: clinical utility with metanephrines for diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma, European Journal of Endocrinology, 177, 103–113 .DOI: 10.1530/EJE-17-0077
  8. Berends A.M.A., et al., Approach to the Patient: Perioperative Management of the Patient with Pheochromocytoma or Sympathetic Paraganglioma, .J Clin Endocrinol Metab. 2020. 105(9):dgaa441. doi: 10.1210/clinem/dgaa441