ped_all_055.pdf

Akutt lymfoblastisk leukemi med Philadelphia-kromosom behandlet etter EsPhALL2017-protokollen

*) Forordnes i pasientkurve

**) Protokollen sier iv infusjon på 1-2 timer, men vi har valgt å følge anbefalingene fra ALLTogether-protokollen vedr. PEG-asparaginase. Det betyr at etter et asparaginasefritt intervall på 14 dager eller mer, skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, og det skal gis premedikasjon før PEG-asparaginase. Dette vil gjelde for pasientene som har kommet til denne delen av behandlingen. Se egne avsnitt nedenfor (premedikasjon og spesielle forholdsregler)

Doseringstabell for intratekal trippelinjeksjon:

Neste kur: (konsolideringsblokk 2): Starter tidligst dag 21 etter start av denne kuren, når kurkriteriene er nådd (se kurkriterier)

Benmargskontroll ved start av kur

• Tilfredsstillende klinisk tilstand inkludert fravær av vesentlig mukositt
• Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50
• Normal kreatinin for alder
• Bilirubin ≤ 3 x øvre normalgrense, ASAT/ALAT ≤ 10 x øvre normalgrense

Moderat til sterk emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Fra og med dose 3 og hvis det har gått mer enn 2 uker siden forrige dose PEG-asparaginase:

• Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
• H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat (klemastin er ikke registrert i Norge)

• Prednisolon øyedråper 1-2 dråper i hvert øye x 2-3 dag 5-7
• Husk ulcusprofylakse (fortrinnsvis famotidin/ranitidin). Unngå protopumpehemmere ved høydose/intermediær dose mtx – kan forsinke utskillelsen).
• Vurder obstipasjonsprofylakse med laktulose/Movicol
• G-CSF (filgrastim) startes dag 7-11, 5 µg/kg/dag sc til hvite > 3. Må seponeres minst 24 timer før start av neste kur
• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim/sulfa , Dapson eller pentamidin kan kontinueres gjennom hele kuren

Intratekal injeksjon:

• Intratekal trippel: EsPhALL-protokollen angir kun doser i hydrocortisone, mens vi bruker prednisolonsuccinat. Vi har derfor blitt enige om å bruke samme dosestige prednisolonsuccinat som i ALLTogether-protokollen. Vi har også blitt enige om å bruke samme dosestige for Cytarabin som i ALLTogether-protokollen. Her er det kun minimale forskjeller mellom EsPhALL-protokollen og ALLTogether-protokollen.

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.

• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Etter intratekal injeksjon: Pasienten må ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.

PEG-asparaginase:

• Etter et asparaginasefritt intervall på mer enn 2 uker skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer.
• I tillegg skal det gis premedikasjon før PEG-asparaginase fra og med dose 3, se spesifikasjoner under eget avsnitt om premedikasjon.
• F.o.m. 3. dose PEG-asparaginase (i praksis alle doser etter induksjonsfasen) må lege ordinere premedikasjon og infusjonstid i Metavision.
• Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
• Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen, avhengig av om det har vært et asparaginasefritt intervall (på OUS betyr dette fastvakt)
• Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
• Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase: PEG-asparaginase må senere erstattes med Erwinase. I EsPhALL-protokollen (s. 174-175) erstattes én dose PEG-asparaginase med 6 eller 7 doser Erwinase gitt i løpet av 14 dager (25.000 IE/m² 3 dager pr. uke [mandag, onsdag og fredag] hvis det gis im, hver 48. time ved iv administrasjon)
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.
• Ved allergisk reaksjon
  • Stopp infusjonen og gi behandling
  • Send peak-prøve til Århus sammen med beskrivelse av symptomer og hvor stor del av infusjonen som hadde gått inn før reaksjonen oppsto
  • Etter alvorlig reaksjon (anafylaktisk sjokk) eller bekreftet ekte allergisk reaksjon:
    • Bytt preparat til Erwinia-asparaginase (krisantaspase)
  • Etter mild/moderat reaksjon:
    • Vurder reeksponering under overvåking, og ta hyppige prøver til TDM
    • Reeksponering bør skje innen 3 dager (samme dag ved mild reaksjon som har gått over)
    • Premedikasjon gis 30  min. før infusjon:
      • Hydrokortison 2-10 mg/kg (maks 500 mg) iv eller metylprednisolon 1-2 mg/kg iv, eventuelt en ekstra dose 6-12 timer før infusjonen
      • H1-antagonist: deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv eller alternativt preparat
      • Forlenget infusjonstid til 2-3 timer/opptrappende infusjonshastighet
      • Valgfritt: paracetamol 15 mg/kg, ev. montelukast
  • Prøver til TDM: peak-prøve og dag 7 og 14 etter infusjonen

Hydrering/væskebalanse:

• Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 40 mmol pr. 1000 ml. Startes 4-24 timer før mtx-infusjonen (150 ml/m²/time ved 4-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
• Sjekk urin-pH: Skal være ≥ 7,0 før mtx-infusjonen starter og gjennom hele kuren. Hvis ikke: gi NaHCO₃ 2 mmol/kg. Kan gjentas. Husk at urin-pH skal sjekkes hver 6. time under hele kuren.
• Videre hydrering: Fortsett med 3000 ml/m2/døgn, Glukose 50 mg/ml tilsatt KCl 20 mmol/1000 ml og NaCl 40/70 mmol/1000 ml avhengig av om det fremdeles er behov for NaHCO3 eller ikke (NaHCO3 kan fjernes når S-mtx ≤ 0,2 µmol/L, da må mengden NaCl økes). Hydreringen kan avsluttes på morgenen dag 6 (dersom S-Mtx er ≤ 0,2 µmol/L).

• Protokollen åpner for å gi HD-Mtx etter lokale retningslinjer, og vi har valgt dette i stedet for å følge protokollen til punkt og prikke når det gjelder retningslinjer for HD-Mtx.
• MEN NB! Protokollen anbefaler at det alltid gis 3 doser kalsiumfolinat (time 42, 48 og 54), og dette har vi valgt å følge.

• Time 23 tas første blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. I praksis kan blodprøve til S-mtx- bestemmelse tas under narkosen dag 2, som ofte blir litt tidligere enn time 23, da denne prøven må tas perifert.
• Dersom kreatinin time 23 har økt med≥ 50 % i forhold til utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn (se dose nedenfor)
• Time 36 tas neste blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. Dersom S-mtx er ≥3 og/eller kreatinin har økt med ≥50% ift utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50% til 4500 ml/m²/døgn
  
• Blodprøve til kreatinin (og Na og K) tas videre én gang daglig (oftere ved behov), sammen med blodprøve til S-mtx. Hydreringen skal økes med 50% til 4500 ml/m²/døgn dersom kreatinin øker med ≥50% ift utgangsverdien på noe tidspunkt
• Monitorer væskebalansen nøye, gi furosemid om nødvendig, 0,5-1 mg/kg/dose

• Hydrering 3000 ml/m²/døgn
  = ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):______________
• Hydrering 4500 ml/m²/døgn
  = ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):______________
• Kalsiumfolinat:
  • Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx og første dose Kalsiumfolinat, 15 mg/m², gis. Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥1, se tabell og dose nedenfor.
  • Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nederst.
  • De tre første dosene kalsiumfolinat skal alltid gis (time 42, time 48 og 54). Kalsiumfolinat og hydrering skal pågå til S-mtx ≤0,2.
  • Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat og hydrering lenger enn time 54, må dette forordnes i kurve/Metavision.
• Første dose kalsiumfolinat: 15 mg/m² = ____________ mg Dosert av (lege):__________________

Tabell for justering av kalsiumfolinatdosene:

Eventuell tilleggsdose: __________ mg/m² = ___________ mg Dosert av (lege):____________

Kalsiumfolinat dosert av (lege):________________________

• NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet
• I enkelte tilfeller er mtx-utskillelsen meget sterkt forsinket, og det kan være behov for behandling med glucarpidase (carboxypeptidase G2, Voraxaze®) Se ALLTogether Glucarpidase Guidelines v.1.1 på NOPHOs nettside. I korthet kan behandling med glucarpidase vurderes ved følgende mtx-konsentrasjoner (NB! Relativ indikasjon):
• S-mtx time 23 (steady state) > 250 µM
• S-mtx time 36 > 30 µM
• S-mtx time 42 > 10 µM, alle i kombinasjon med redusert nyrefunksjon (kreat. > 1,5 x utgangsverdi) eller anuri (svært sjelden)
• Behandlingen med glucarpidase bør skje innen 48(-60) timer fra start av mtx-infusjonen for å være effektiv (går ikke intracellulært og reverserer derfor ikke den intracellulære toksisiteten av mtx).
• Etter behandling med glucarpidase må behandlingen med kalsiumfolinat fortsette fra 2 timer etter glucarpidasedosen, fordi intracellulær mtx etter hvert vil diffundere tilbake til blodbanen. Se også referanse nedenfor .
• Glucarpidase kan også være aktuelt ved aksidentell overdose av intratekal mtx, se nedenfor.
• Etter en mtx-kur i vedlikeholdsfasen med uttalt benmargshemning anbefales det ved senere kurer å halvere merkaptopurindosen i uken før, under og uken etter neste høydose

Se protokoll

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming
Syklofosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.

Metotreksat og cytarabin er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell intratekal injeksjon av vinkristin
Injeksjon av vinkristin intratekalt er letalt. For å unngå risiko for dette skal vinkristin alltid gis som intravenøs infusjon og aldri befinne seg på rom der det settes intratekale injeksjoner.

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt
Siden både mtx og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Metotreksat: Renal utskillelse. Vinkristin vesentlig via faeces. Cytarabin: Vesentlig renalt. Kort halveringstid.
Syklofosfamid: Vesentlig renalt. Obs. hemorrhagisk cystitt forårsaket av toksiske metabolitter.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Benmargshemning og immunhemning. Infeksjoner, mukositt, magesmerter, obstipasjon, hårtap.
Obs terapiutløst diabetes mellitus, spesielt knyttet til kombinasjonen steroider/asparaginase.
Vinkristin: Perifer nevropati, magesmerter, obstipasjon.

Metotreksat: Nefrotoksisitet. Mukositt. Lite benmargshemmende.

Syklofosfamid kan gi hemorrhagisk cystitt, motvirkes ved hydrering og mesna

Cytarabin: Feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet kan forekomme ved så høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum.
PEG-asparaginase: Assosiert med pankreatitt, se ovenfor. Økt tromboserisiko.

Cytarabin
Metotreksat  
Prednisolon

Pegaspargase

Mesna

Syklofosfamid

Kalsiumfolinat

Vinkristin