Ped ALL

OCTADA(D) gis til MR-pasienter (MR=medium risk) i molekylær remisjon (MRD < 0,01 %) på TP4 etter gjennomgått blinatumomab syklus 2 eller MARMA (se protokoll figur 1 s. 13).

OCTADAD gis til pasienter som har fått konsolidering i form av protokoll 1B, OCTADA (uten daunorubicin) gis etter konsolidering med ADE/MAE.

OCATADAD del 1 har følgende delkurer:

ped ALL 034ab: OCTADAD del 1, uke 1, over 6 mnd/2-6 mnd
ped ALL 034cd: OCTADAD del 1 dag 1, over 6 mnd/2-6 mnd
ped ALL 034ef: OCTADAD del 1 dag 8 og 22, over 6 mnd/2-6 mnd
ped ALL 034gh: OCTADAD del 1 dag 15, over 6 mnd/2-6 mnd

OCTADA del 1 har følgende delkurer:

ped ALL 145ab: OCTADA del 1, uke 1, over 6 mnd/2-6 mnd
ped ALL 146: OCTADA del 1 dag 15, vinkr./it trippel
ped ALL 029e: Induksjon 1/OCTADA, vinkristin alene (i OCTADA del 1 gis denne kuren på dag 8 og 22)

Lavdoseblokkene med cytarabin finnes på ped ALL 078abce

Kurmatrise

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
*Deksametason )**	6 mg/m². NB! Ingen aldersbasert dosejustering	po		Døgndosen deles på (2-)3 daglige doser	Full dose dag 1-14, deretter nedtrapping over en uke
*Δ Tioguanin (6-TG) ) )	≥ 6 mnd: 60 mg/m²	po			Dag 1-28
	2-6 mnd: 45 mg/m²
Δ Vinkristin	≥ 12 mnd: 1,5 mg/m² (maks 2,0 mg)	iv	25-50 ml NaCl 9 mg/ml	20-30 min	Dag 1, 8, 15 og 22
	< 12 mnd: 0,05 mg/kg
Δ Daunorubicin NB! Gis bare til pasienter som har fått konsolidering med protokoll 1B, ikke etter konsolidering med ADE/MAE (som inneholder daunorubicin)	≥ 6 mnd: 30 mg/m²	iv	25-50 ml NaCl 9 mg/ml	1 time i protokoll, men tillatt mellom 30 min og 6 timer	Dag 1, 8, 15 og 22
	2-6 mnd: 22,5 mg/m²		20 ml glukose 50 mg/ml ***)
Δ PEG-asparaginase	1500 IE/m² NB! Ingen aldersbasert dosejustering	iv	50 ml NaCl 9 mg/ml	2-3 timer ****)	Dag 1
Δ Intratekal trippel Δ Metotreksat Δ Cytarabin Prednisolon	Aldersrelatert dosering, se tabell nedenfor	it	Blandes i samme sprøyte	Settes intratekalt av lege	Dag 1 og 15
Δ Cytarabin	≥ 6 mnd: 75 mg/m²	iv	25-50 mL NaCl 9 mg/mL (i 20 mL sprøyte når produsert for AHS)	20-30 min	Dag 2-5, 9-12, 16-19 og 23-26
	2-6 mnd: 56,25 mg/m²		10 mL NaCl 9 mg/mL, lerveres i 20 mL sprøyte

OCTADA(D) starter tidligst 2 uker etter avsluttet MARMA, alternativt 1 uke etter at andre syklus med blinatumomab er avsluttet

OCTADA(D) del 2 starter etter en ukes pause fra dag 29

*) Forordnes i pasientkurve

**) Tioguanin kan eventuelt erstattes med merkaptopurin (6-MP) i samme dose

***) Daunorubicin blandes i 20 ml og utleveres i 50 ml sprøyte til pasienter under 6 mnd for å unngå for mye iv væske

****) Protokollen sier iv infusjon på 1 time, men vi har valgt å følge anbefalingene fra ALLTogether-protokollen vedr. PEG-asparaginase. Det betyr at etter et asparaginasefritt intervall på 14 dager eller mer, skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, og det skal gis premedikasjon før PEG-asparaginase. Dette vil gjelde for pasientene som har kommet til denne delen av behandlingen. Se egne avsnitt nedenfor (premedikasjon og spesielle forholdsregler)

Dosejustering av 6-TG/6-MP relatert til enzympolymorfismer (protokoll s. 74):

Ved homozygot TPMT- eller NUDT15-mangel: 5 mg/m²
Ved heterozygot TPMT- og samtidig heterozygot NUDT15-reduksjon: 10 mg/m²

Tabell for aldersrelaterte intratekale doser:

	Metotreksat	Cytarabin	Prednisolon
< 1 år	6 mg	15 mg	3 mg
1-2 år	8 mg	20 mg	4 mg
2-3 år	10 mg	25 mg	5 mg

Undersøkelser

Kardiologisk vurdering før hver blokk som inneholder antracyklin (protokoll s. 81) og ellers ved behov pga. daunorubicins kardiotoksisitet

Blodprøver/ kurkriterier

Kriterier for å starte OCTADA(D): Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5 x 10⁹/L og/eller leukocytter ≥ 2,0 x 10⁹/L og trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, stigende

Det skal tas blodprøver ved start av hver uke (oftere ved behov), og dersom nøytrofile er < 0,3 x 10⁹/L og/eller trombocytter er < 50 x 10⁹/L, skal vinkristin, daunorubicin og oppstart av 4-dagers cytarabin-bokk utsettes og tioguanin avbrytes.
Hvis en 4-dagers kur med cytarabin først er startet, skal den ikke avbrytes pga. lave verdier

Premedikasjon før PEG-asparaginase

Fra og med dose 3 og hvis det har gått mer enn 2 uker siden forrige dose PEG-asparaginase:

Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat (klemastin er ikke registrert i Norge)

Antiemetika

Kuren er moderat emetogen. Individuell kvalmebehandling
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Annen støttemedikasjon

Pneumocystisprofylakse med trimetoprim/sulfa fortsetter under hele kuren
Obstipasjonsprofylakse/-behandling pga. vinkristin
Vurder ulcusprofylakse med H2-reseptorantagonist (famotidin/ranitidin) samtidig med deksametason

Spesielle forholdsregler

Før intratekal injeksjon: Trombocytter ≥ 50, gi evt. tromboyttransfusjon. På Rikshospitalet gjelder dette bare ved diagnostisk spinalpunksjon. Ved senere spinalpunksjoner må trc være ≥ 30.
Etter injeksjonen må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.
Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.

PEG-asparaginase:

Etter et asparaginasefritt intervall på mer enn 2 uker skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer.
I tillegg skal det gis premedikasjon før PEG-asparaginase fra og med dose 3, se spesifikasjoner under eget avsnitt om premedikasjon.
F.o.m. 3. dose PEG-asparaginase (i praksis alle doser etter induksjonsfasen) må lege ordinere premedikasjon og infusjonstid i Metavision.
Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no
Pasienten må overvåkes første 30 min. av infusjonen (på OUS betyr dette fastvakt første 30 min.)
Pasienten må observeres i avdelingen i minst 2 timer etter infusjonen/injeksjonen
Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase må senere erstattes med Erwinia-asparaginase, se «dosejustering» og protokoll s. 74
Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.
Ved allergisk reaksjon
- Stopp infusjonen og gi behandling
- Send peak-prøve til Århus sammen med beskrivelse av symptomer og hvor stor del av infusjonen som hadde gått inn før reaksjonen oppsto
- Etter alvorlig reaksjon (anafylaktisk sjokk) eller bekreftet ekte allergisk reaksjon:
  - Bytt preparat til Erwinia-asparaginase (krisantaspase)
- Etter mild/moderat reaksjon:
  - Vurder reeksponering under overvåking, og ta hyppige prøver til TDM
  - Reeksponering bør skje innen 3 dager (samme dag ved mild reaksjon som har gått over)
  - Premedikasjon gis 30 min. før infusjon:
    - Hydrokortison 2-10 mg/kg (maks 500 mg) iv eller metylprednisolon 1-2 mg/kg iv, eventuelt en ekstra dose 6-12 timer før infusjonen
    - H1-antagonist: deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv eller alternativt preparat
    - Forlenget infusjonstid til 2-3 timer/opptrappende infusjonshastighet
    - Valgfritt: paracetamol 15 mg/kg, ev. montelukast
- Obligatoriske prøver til TDM: peak-prøve og dag 7 og 14 etter infusjonen

Evaluering / kontroll

Benmargskontroll ved start av OCTADA(D) eller på dag 29 av siste blinatumomabinfusjon

Dosejustering

Etter alder: Se kurmatrise.

≥ 6 måneder: full dose
2-6 måneder: 3/4 av full dose basert på kroppsoverflate
0-2 måneder: 2/3 av full dose basert på kroppsoverflate

PEG-asparaginase reduseres ikke.

Intratekale medikamenter har faste doser relatert til alder, se tabell under kurmatrisen

Ved uttalt nevrotoksistet av vinkristin: Vurder dosereduksjon, se protokoll

Ekstravasasjon

Både vinkristin og daunorubicin er sterkt vevstoksiske og skal bare gis i sentralt venekateter.

Vinkristin: Ved ekstravasering: Oppvarming

Daunorubicin: Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.

Cytarabin er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Utskillelse

Vinkristin: 80 % fekal utskillelse. Daunorubicin: dels fekal, dels renal utskillelse. Cytarabin: renal utkillelse som deaminert produkt.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Bivirkninger

Behandlingen er generelt benmargshemmende og immunhemmende.

Vinkristin er nevrotoksisk og gir perifer nevropati, obstipasjon og magesmerter.
Daunorubicin: Benmargshemning,mukositt, håravfall. Kardiotoksisk.

Cytarabin: Benmargshemning. Ellers lite bivirkninger i såpass liten dose.

PEG-asparaginase: Kan gi pankreatitt, se ovenfor. Trombogent og diabetogent, spesielt i kombinasjon med steroider

Søknadsskjema for støtte til parykk eller hodeplagg