bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

Første versjon av prosedyrene om bDMARDs og tsDMARDs ble publisert i mars 2022. Den ble revidert i januar 2023, og senere i mai 2023, basert på høringssvar.

.

Off-label-bruk er beskrevet for enkelte medikamenter, men informasjonen rundt dette er ikke å anse som komplett. Off-label-behandling bør initieres av, eller i samråd med, fagmiljø med erfaring med de aktuelle tilstandene.

.

Forfattergruppen består av:

• Nina Sundlisæter (Diakonhjemmet)
• Cathrine Austad (Drammen)
• Berit Helen Jensen Grandaunet (St. Olav)
• Hallvard Njøs (Bodø)
• Lucius Bader (Haukeland)

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Jens Vikse.

Denne prosedyren omhandler biologiske og målrettete syntetiske sykdomsmodifiserende medikamenter (bDMARD og tsDMARD). For begge medikamentgruppene må pasientens vel (respons, non-respons, bivirkning) balanseres mot sosioøkonomiske effekter (kostnad av behandling, av behandlingsrelaterte bivirkninger, av å ikke behandle).

Det stilles av denne grunnen krav til instituering av disse medikamentene:

• Konvensjonelle DMARD må i hovedregel være utprøvd tidligere og pasientene må vanligvis ha pågående eller høy risiko for tilbakevendende sykdomsaktivitet.
• Behandlingen må være godkjent av behandlingskomiteer bestående av minst 2 spesialister i revmatologi.
• Medikamentvalget baseres på gjeldene anbefalinger fra Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS-anbefalinger) og medisiner betales i sin helhet av helseforetakene (H-resept).
• Pasienter skal være inkludert i nasjonale registre, der dette er aktuelt (NorArtritt, NorVas, RevNatus).
• Pasienter må gjennom grundig anamnese og undersøkelse være klarert med tanke på underliggende alvorlig infeksjon (for eksempel tuberkulose, virushepatitter), aktiv eller nylig kreftsykdom, alvorlig hjertesvikt, eventuell annen relevant sykdom.
• En skal ha vurdert pasientens vaksinasjonsstatus og eventuelt supplert med nødvendige vaksiner (sesonginfluensa, pneumokokker, COVID-19 osv).
• Familieplanlegging må være tatt hensyn til der dette er aktuelt.
• Komedikasjon med konvensjonell syntetisk DMARD bør være vurdert der dette er aktuelt.

Den mest relevante forskjellen mellom bDMARD og tsDMARD ligger i molekylstrukturen. bDMARD fremstilles gjennom biologiske prosesser, for eksempel i bakterie- eller soppkulturer. De er nokså store og komplekse molekyler, ofte monoklonale antistoffer ("-mab"), reseptorer ("-cept") eller vekstfaktorer. tsDMARD fremstilles gjennom kjemiske prosesser og er små molekyler.

Den molekylære forskjellen resulterer i et mangfold av praktiske konsekvenser:

• Oppbevaring: bDMARD må ofte lagres og transporteres kjølig med begrenset holdbarhet, mens tsDMARD oppbevares ved romtemperatur med lengre holdbarhet. Dette kan være relevant for eksempel hos pasienter med hyppig reiseaktivitet eller langtidsopphold i utlandet.
• Administrasjon: bDMARD gis vanligvis subkutant eller intravenøst, oftest, men ikke alltid med doseringsintervaller ≥1 uke. tsDMARD gis peroralt, vanligvis med daglig dosering. Dette kan være relevante faktorer for eksempel ved dårlig håndfunksjon eller dårlig medikamentetterlevelse.
• Immunogenisitet: bDMARD har i ulik grad immunogene egenskaper, som kan redusere eller nøytralisere medikamentfunksjonen. For noen bDMARD tilbys og anbefales derfor monitorering av medikamentspeil og eventuelt måling av medikamentantistoffer ("terapeutisk medikamentmonitorering/TDM").
• Kopipreparater av bDMARD vil aldri være helt lik originalpreparatet, og omtales av denne grunnen som "biotilsvarende".

Det er også forskjeller mellom medikamenter innad i gruppene bDMARD og tsDMARD:

• Ikke alle medisiner med samme virkningsmekanisme og mål er nødvendigvis godkjent for de samme indikasjonene.
• For samme medikament kan doseringen være forskjellig avhengig av diagnosen.
• Komedikasjon med konvensjonell syntetisk DMARD kan være mer relevant hos enkelte pasientgrupper.

¹ Før behandling skal pasienter med følgende risikofaktorer for tuberkulose (TBC) henvises relevant spesialist (infeksjonsmedisiner eller lungelege): tidligere ekspondering eller behandling for TBC, symptomer på aktiv TBC, positiv IGRA eller inkonklusivt svar i to ulike prøver, TBC-suspekte funn ved røntgen toraks

² Før behandlign skal følgende pasienter henvises relevant spesialist (infeksjonsmedisiner eller gastroenterolog):

• HBV: positiv HBsAg eller positiv anti-HBc ("core alone"), uavhenigig av HBV DNA PCR-svar
• HCV: positiv HCV RNA PCR. Ved positiv anti-HCV antistoff og negativ HCV RNA PCR, bør PCR gjentas etter 3-6 måneder. Hvis begge HCV RNA-undersøkelsene er negative, foreligger ingen kronisk HCV-infeksjon, og man kan regne med at pasienten har kvittet seg med viruset og er smittefri. Videre oppfølging av slike personer er ikke nødvendig
• Hiv: positiv antigen/antistoff-test

³ EULARs nye anbefalinger tilråder hiv-testing av alle (ikke bare risikogrupper). I henhold til tilbakemeldinger i høringsrunden (og lav forekomst av hiv i Norge) har vi valgt å modifisere dette til at hiv-testing gjøres etter en individuell vurdering

⁴ EULAR gir ingen klare anbefalinger om antiviral profylakse mot VZV-reaktivering, og vaksine (Shingrix) er ikke nevnt. Se for øvrig prosedyre for Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom

⁵ Det finnes ingen klare anbefalinger for tidspunkt for eventuell retesting dersom initialt negativ (og hvorvidt screening skal gjennomføres på nytt ved skifte til et nytt b/tsDMARD). Klinisk skjønn utøves

Relevante kilder:

• FHIs veildere for hepatitt B, for hepatitt C og for tuberkulose
• EULARs 2022-anbefalinger for screening før oppstert DMARD

Under oppfølging vurderes bivirkninger (herunder infeksjoner), vaksinasjonsstatus, komorbiditet og eventuelt svangerskapsplaner. Anbefalte blodprøver er anført i tabell.

¹Blodprøvekontroller er hyppigere de tre første månedene etter oppstart, doseøkning eller bytte av b/tsDMARD. De lengste intervallene etter de første 3 månedene benyttes hos pasienter hvor behandlingen har vært stabil og det har vært normale blodprøver tidlig i forløpet. Pasienter som mottar infusjonsbehandling, har komorbiditet, avvikende blodprøver og/eller polyfarmasi kan ha behov for hyppigere laboratorieprøver enn de generelle anbefalingene i tabellen. Slike vurderinger må gjøres på individuelt grunnlag

² Lymfocyttkvantitering anbefales ved uventet dårlig behandlingsrespons, infeksjonsproblematikk eller dersom resultatet har betydning for dosering eller doseringsintervall

Terapeutisk legemiddelmonitorering- måling av legemiddelkonsentrasjon og antistoffer

Foreløpig anbefales ikke regelmessig måling av serumkonsentrasjon av legemiddel og antistoffer med påfølgende justering av dosen, proaktiv terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM), rutinemessig. Målinger kan gjøres på klinisk indikasjon (reaktiv TDM). Resultater fra NOR-DRUM studien viser imidlertid at regelmessig måling av serum infliximab med påfølgende justering av dosen (proaktiv TDM) i vedlikeholdsfasen av denne behandlingen gir bedre sykdomskontroll.

Målet med proaktiv TDM er å holde nivået i terapeutisk område for å unngå behandlingssvikt, oppdage anti-legemiddelantistoff tidlig og identifisere pasienter som er overdoserte, slik at risiko for bivirkninger og kostnader kan reduseres.

Ved reaktiv TDM, måling på klinisk indikasjon, er målet å identifisere årsaken til eventuell behandlingssvikt eller bivirkning, som ikke optimal serumkonsentrasjon og tilstedeværelsen av anti-legemiddelantistoff.

Generelt foreligger lite data som begrunner målenivået for de ulike biologiske DMARD, og de anbefalte nivåer bør muligens justeres for ulike diagnoser. Dokumentasjonen er best for adalimumab og infliximab. Måling av bunn-konsentrasjon anbefales dersom mulig, særlig dersom medikamentet gis sjeldnere enn hver 2. uke.

Utvikling av anti-legemiddelantistoff øker risiko for hypersensitivitets reaksjoner. Hvorvidt medikamentet trigger en immunrespons affiseres av flere faktorer som diagnose (RA >SPA), røyking og genetiske faktorer. Induksjons regimer og bruk av csDMARD komedikasjon (best dokumentasjon for metotreksat) er vist å redusere dannelsen av anti-legemiddelantistoff. Blant TNF-hemmerne er Infliximab, det eneste kimære monoklonale antistoffet blant de tilgjengelige, mer immunogent enn de fire øvrige. Pasienter som utvikler anti-legemiddelantistoff mot en TNF-hemmer har økt risiko for å utvikle anti-legemiddelantistoff mot en ny TNF-hemmer.

* Ved iridocyklitt bør målområde trolig ligge noe høyere

# Det sees i praksis ikke nøytraliserende anti-legemiddel antistoff

¤ Svært stor usikkerhet, lite erfaring

* Kunnskapsgrunnlaget for b/tsDMARDs innvirkning på postoperativ infeksjonsrisiko og sårtilheling er begrenset. Anbefalinger om behandlingspause ved operative inngrep hviler i hovedsak på klinisk erfaring (særlig med TNFi) og praksis fra større ortopediske inngrep. Faren for sykdomsoppbluss og sykdommens alvorlighetsgrad må tas i betraktning. For de fleste bDMARDs er det anbefalt å planlegge kirurgi etter minst ett doseringsintervall. Før kirurgiske prosedyrer med spesielt høy infeksjonsrisiko bør man overveie lengre opphold, mellom 3-5 halveringstider (dersom dette er lengre enn doseringsintervallet), men obs ytterligere økt infeksjonsrisiko ved oppbluss og behov for steroider. Ved mindre prosedyrer, som artroskopi, er peroperativ seponering trolig ikke nødvendig

Se egen prosedyre: Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom

• Preparatinformasjon: Felleskatalogen
• Preparatinformasjon: Norsk legemiddelhåndbok
• Medikamentinformasjon til pasienter: NRFs pasientinformasjon
• LIS-anbud: Sykehusinnkjøp
• Beslutningsforum: Nye metoder
• Infeksjon og vaksinasjon: fhi.no. Vaksinetelefon 21077000 (hverdager mellom kl 13-14.30) eller e-post vaksine@fhi.no
• Svangerskap og amming: NKSR