bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

12.01.2023Versjon 1.2Forfatter: Nina Sundlisæter, Cathrine Austad, Berit Helen Jensen Grandaunet, Hallvard Njøs, Lucius Bader

Forord 

Første versjon av prosedyrene om bDMARDs og tsDMARDs ble publisert i mars 2022, og revidert januar 2023.

Prosedyrene er til høring.

 

Forfattergruppen består av:

  • Nina Sundlisæter (Diakonhjemmet)
  • Cathrine Austad (Drammen)
  • Berit Helen Jensen Grandaunet (St. Olav)
  • Hallvard Njøs (Bodø)
  • Lucius Bader (Haukeland)

 

For spørsmål, kontakt fagrådets representant Jens Vikse.

Introduksjon 

Denne prosedyren omhandler biologiske og målrettete syntetiske sykdomsmodifiserende medikamenter (bDMARD og tsDMARD). For begge medikamentgruppene må pasientens vel (respons, non-respons, bivirkning) balanseres mot sosioøkonomiske effekter (kostnad av behandling, av behandlingsrelaterte bivirkninger, av å ikke behandle).

 

Det stilles av denne grunnen krav til instituering av disse medikamentene:

  • Konvensjonelle DMARD må i hovedregel være utprøvd tidligere og pasientene må vanligvis ha pågående eller høy risiko for tilbakevendende sykdomsaktivitet.
  • Behandlingen må være godkjent av behandlingskomiteer bestående av minst 2 spesialister i revmatologi.
  • Medikamentvalget baseres på gjeldene anbefalinger fra Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS-anbefalinger) og medisiner betales i sin helhet av helseforetakene (H-resept).
  • Pasienter skal være inkludert i nasjonale registre, der dette er aktuelt (NorArtritt, NorVas, RevNatus).
  • Pasienter må gjennom grundig anamnese og undersøkelse være klarert med tanke på underliggende alvorlig infeksjon (for eksempel tuberkulose, virushepatitter), aktiv eller nylig kreftsykdom, alvorlig hjertesvikt, eventuell annen relevant sykdom.
  • En skal ha vurdert pasientens vaksinasjonsstatus og eventuelt supplert med nødvendige vaksiner (sesonginfluensa, pneumokokker, COVID-19 osv).
  • Familieplanlegging må være tatt hensyn til der dette er aktuelt.
  • Komedikasjon med konvensjonell syntetisk DMARD bør være vurdert der dette er aktuelt.

 

Den mest relevante forskjellen mellom bDMARD og tsDMARD ligger i molekylstrukturen. bDMARD fremstilles gjennom biologiske prosesser, for eksempel i bakterie- eller soppkulturer. De er nokså store og komplekse molekyler, ofte monoklonale antistoffer ("-mab"), reseptorer ("-cept") eller vekstfaktorer. tsDMARD fremstilles gjennom kjemiske prosesser og er små molekyler.

 

Den molekylære forskjellen resulterer i et mangfold av praktiske konsekvenser:

  • Oppbevaring: bDMARD må ofte lagres og transporteres kjølig med begrenset holdbarhet, mens tsDMARD oppbevares ved romtemperatur med lengre holdbarhet. Dette kan være relevant for eksempel hos pasienter med hyppig reiseaktivitet eller langtidsopphold i utlandet.
  • Administrasjon: bDMARD gis vanligvis subkutant eller intravenøst, oftest, men ikke alltid med doseringsintervaller ≥1 uke. tsDMARD gis peroralt, vanligvis med daglig dosering. Dette kan være relevante faktorer for eksempel ved dårlig håndfunksjon eller dårlig medikamentetterlevelse.
  • Immunogenisitet: bDMARD har i ulik grad immunogene egenskaper, som kan redusere eller nøytralisere medikamentfunksjonen. For noen bDMARD tilbys og anbefales derfor monitorering av medikamentspeil og eventuelt måling av medikamentantistoffer ("terapeutisk medikamentmonitorering/TDM").
  • Kopipreparater av bDMARD vil aldri være helt lik originalpreparatet, og omtales av denne grunnen som "biotilsvarende".

 

Det er også forskjeller mellom medikamenter innad i gruppene bDMARD og tsDMARD:

  • Ikke alle medisiner med samme virkningsmekanisme og mål er nødvendigvis godkjent for de samme indikasjonene.
  • For samme medikament kan doseringen være forskjellig avhengig av diagnosen.
  • Komedikasjon med konvensjonell syntetisk DMARD kan være mer relevant hos enkelte pasientgrupper.

Screening før oppstart 

Gjelder alle b/tsDMARD
Generelt

Vurder indikasjon og kontraindikasjon(er)

Praktiser samvalg

Rutinelab Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin
Tuberkulose1,5 IGRA (f.eks. QuantiFERON) og røntgen toraks (dersom ikke tatt nylig)
Hepatitt B2,5

Alle: HBsAg, anti-HBs antistoff og anti-HBc antistoff

- Hvis positiv HBsAg og/eller anti-HBc: HBV DNA PCR

Hepatitt C2,5

Alle: anti-HCV antistoff

- Hvis positiv: HCV RNA PCR

Hiv2,3,5 Hiv antigen/antistoff
Varicella zoster4

Anti-VZV antistoff hos barn og ved usikkerhet om immunitet

- VZV-naive voksne: vurder vaksine, info om posteksponeringsprofylakse

- Barn: se Vaksinasjon og barn med barneleddgikt

Annen profylakse

Se egne anbefalinger for:

- Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom

- Pneumocystisprofylakse (kommer)

Svangerskap Ved barneønske, svangerskap og/eller amming: se nksr.no
Spesifikt for noen b/tsDMARD
IL-6-hemmer Totalkolesterol, LDL, HDL og triglycerid
JAK-hemmer
B-cellehemmer Immunglobulinkvantitering (IgG, IgA, IgM)

1 Før behandling skal pasienter med følgende risikofaktorer for tuberkulose (TBC) henvises relevant spesialist (infeksjonsmedisiner eller lungelege): tidligere ekspondering eller behandling for TBC, symptomer på aktiv TBC, positiv IGRA eller inkonklusivt svar i to ulike prøver, TBC-suspekte funn ved røntgen toraks

2 Før behandlign skal følgende pasienter henvises relevant spesialist (infeksjonsmedisiner eller gastroenterolog):

  • HBV: positiv HBsAg eller positiv anti-HBc ("core alone"), uavhenigig av HBV DNA PCR-svar
  • HCV: positiv HCV RNA PCR. Ved positiv anti-HCV antistoff og negativ HCV RNA PCR, bør PCR gjentas etter 3-6 måneder. Hvis begge HCV RNA-undersøkelsene er negative, foreligger ingen kronisk HCV-infeksjon, og man kan regne med at pasienten har kvittet seg med viruset og er smittefri. Videre oppfølging av slike personer er ikke nødvendig
  • Hiv: positiv antigen/antistoff-test

3 EULARs nye anbefalinger tilråder hiv-testing av alle (ikke bare risikogrupper)

4 EULAR gir ingen klare anbefalinger om antiviral profylakse mot VZV-reaktivering, og vaksine (Shingrix) er ikke nevnt. Se for øvrig prosedyre for Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom

5 Det finnes ingen klare anbefalinger for tidspunkt for eventuell retesting dersom initialt negativ (og hvorvidt screening skal gjennomføres på nytt ved skifte til et nytt b/tsDMARD). Klinisk skjønn utøves

 

Relevante kilder:

Monitorering 

Under oppfølging vurderes bivirkninger (herunder infeksjoner), vaksinasjonsstatus, komorbiditet og eventuelt svangerskapsplaner. Anbefalte blodprøver er anført i tabell.

 

Generelt for alle b/tsDMARD
Prøver Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, ALAT, kreatinin
Intervall1 Hver 4. uke første 3 måneder, deretter hver 8-12. uke ved stabil dose
Spesifikke hensyn for noen b/tsDMARD (se egne medikamentkapitler for mer informasjon)
Anakinra Nøytrofile hver 4. uke første 6 måneder, ellers som "Generelt"
IL-6-hemmer Lipidprofil (total, LDL, HDL, TG) 8-12 uker etter oppstart
JAK-hemmer
Rituksimab2 Immunglobulinkvantitering (IgG, IgA, IgM) før hver infusjon

1Blodprøvekontroller er hyppigere de tre første månedene etter oppstart, doseøkning eller bytte av b/tsDMARD. De lengste intervallene etter de første 3 månedene benyttes hos pasienter hvor behandlingen har vært stabil og det har vært normale blodprøver tidlig i forløpet. Pasienter med komorbiditet, avvikende blodprøver og/eller polyfarmasi kan ha behov for hyppigere laboratorieprøver enn de generelle anbefalingene i tabellen. Slike vurderinger må gjøres på individuelt grunnlag

2 Lymfocyttkvantitering anbefales ved uventet dårlig behandlingsrespons, infeksjonsproblematikk eller dersom resultatet har betydning for dosering eller doseringsintervall

Immunogenisitet 

Terapeutisk legemiddelmonitorering- måling av legemiddelkonsentrasjon og antistoffer

Foreløpig anbefales ikke regelmessig måling av serumkonsentrasjon av legemiddel og antistoffer med påfølgende justering av dosen, proaktiv terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM), rutinemessig. Målinger kan gjøres på klinisk indikasjon (reaktiv TDM). Resultater fra NOR-DRUM studien viser imidlertid at regelmessig måling av serum infliximab med påfølgende justering av dosen (proaktiv TDM) i vedlikeholdsfasen av denne behandlingen gir bedre sykdomskontroll.

Målet med proaktiv TDM er å holde nivået i terapeutisk område for å unngå behandlingssvikt, oppdage anti-legemiddelantistoff tidlig og identifisere pasienter som er overdoserte, slik at risiko for bivirkninger og kostnader kan reduseres.

Ved reaktiv TDM, måling på klinisk indikasjon, er målet å identifisere årsaken til eventuell behandlingssvikt eller bivirkning, som ikke optimal serumkonsentrasjon og tilstedeværelsen av anti-legemiddelantistoff.

Generelt foreligger lite data som begrunner målenivået for de ulike biologiske DMARD, og de anbefalte nivåer bør muligens justeres for ulike diagnoser. Dokumentasjonen er best for adalimumab og infliximab. Måling av bunn-konsentrasjon anbefales dersom mulig, særlig dersom medikamentet gis sjeldnere enn hver 2. uke.

Utvikling av anti-legemiddelantistoff øker risiko for hypersensitivitets reaksjoner. Hvorvidt medikamentet trigger en immunrespons affiseres av flere faktorer som diagnose (RA >SPA), røyking og genetiske faktorer. Induksjons regimer og bruk av csDMARD komedikasjon (best dokumentasjon for metotreksat) er vist å redusere dannelsen av anti-legemiddelantistoff. Blant TNF-hemmerne er Infliximab, det eneste kimære monoklonale antistoffet blant de tilgjengelige, mer immunogent enn de fire øvrige. Pasienter som utvikler anti-legemiddelantistoff mot en TNF-hemmer har økt risiko for å utvikle anti-legemiddelantistoff mot en ny TNF-hemmer.

Analyser som tilbys Tentativt målområde Forslag til tolkning
Tumor nekrose faktor-hemmere (TNFi)
Adalimumab 5-12 mg/L* Adalimumab (anx.no)
Certolizumab pegol 20-40 mg/L Certolizumab pegol (anx.no)
Etanercept# 1.5-5 mg/L Etanercept (anx.no)
Golimumab 1-5 mg/L Golimumab (anx.no)
Infliksimab

3-8 mg/L*

(bunnkonsentrasjon)

Infliksimab (anx.no)
Interleukin-1-hemmere
Canakinumab - Canakinumab (farmakologiportalen.no)
Interleukin-6-hemmere
Tocilizumab 10-25 mg/L¤ Tocilizumab (anx.no)
Interleukin-17-hemmere
Sekukinumab 15-35 mg/L¤ Sekukinumab (anx.no)
Interleukin-12/23-hemmere
Ustekinumab - Ustekinumab (farmakologiportalen.no)
T-celle-rettet behandling
Abatacept 10-25 mg/L¤ Abatacept (farmakologiportalen.no)

* Ved iridocyklitt bør målområde trolig ligge noe høyere

# Det sees i praksis ikke nøytraliserende anti-legemiddel antistoff

¤ Svært stor usikkerhet, lite erfaring

Elektiv kirurgi 

Virkestoff Salgsnavn

Preoperativ seponering*

(tid fra siste dose til inngrep)

Postoperativ restart

(forutsatt tilhelet sår

og infeksjonsfri)

Tumor nekrose faktor-hemmere (TNFi)
Adalimumab Humira, Hyrimoz, Imraldi 2 uker 1-2 uker
Certolizumab Cimzia

2 uker

(4 uker ved dosering hver 4. uke)

1-2 uker
Etanercept Enbrel, Erelzi, Benepali 1 uke 1-2 uker
Golimumab Simponi 4 uker 1-2 uker
Infliksimab

Remicade, Inflectra,

Remsima, Zessly, Flixabi

4-8 uker avhengig av behandlingsintervall 1-2 uker
Interleukin-1-hemmere
Anakinra Kineret 1 dag 1-2 uker
Canakinumab Ilaris 4-8 uker avhengig av behandlingsintervall 1-2 uker
Interleukin-6-hemmere
Tocilizumab Roactemra

Infusjon: 4 uker

Subkutan: 1 uke

1-2 uker
Sarilumab Kevzara 2 uker 1-2 uker
Interleukin-17-hemmere
Sekukinumab Cosentyx 4 uker 1-2 uker
Iksekizumab Taltz 4 uker 1-2 uker
Interleukin-12/23-hemmere
Ustekinumab Stelara 12 uker 1-2 uker
B-cellerettet behandling
Rituksimab Mabthera, Rixathon Så langt fra infusjon som mulig, > 4 mnd 1-2 uker
Belimumab Benlysta

Infusjon: 4 uker

Subkutan: 1 uke

1-2 uker
T-cellerettet behandling
Abatacept Orencia

Infusjon: 4 uker

Subkutan: 1 uke

1-2 uker
Målrettede syntetsiske DMARD (tsDMARD)
Baricitinib Olumiant 4 dager 1-2 uker
Filgotinib Jyseleca 4 dager 1-2 uker
Tofacitinib Xeljanz 4 dager 1-2 uker
Upadacitinib Rinvoq 4 dager 1-2 uker

* Kunnskapsgrunnlaget for b/tsDMARDs innvirkning på postoperativ infeksjonsrisiko og sårtilheling er begrenset. Anbefalinger om behandlingspause ved operative inngrep hviler i hovedsak på klinisk erfaring (særlig med TNFi) og praksis fra større ortopediske inngrep. Faren for sykdomsoppbluss og sykdommens alvorlighetsgrad må tas i betraktning. For de fleste bDMARDs er det anbefalt å planlegge kirurgi etter minst ett doseringsintervall. Før kirurgiske prosedyrer med spesielt høy infeksjonsrisiko bør man overveie lengre opphold, mellom 3-5 halveringstider (dersom dette er lengre enn doseringsintervallet), men obs ytterligere økt infeksjonsrisiko ved oppbluss og behov for steroider. Ved mindre prosedyrer, som artroskopi, er peroperativ seponering trolig ikke nødvendig

Vaksinasjon 

Viktige kilder til mer informasjon 

Referanser 

Immunogenisitet:

  1. Krieckaert CLM, van Tubergen A, Gehin JE, et al. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [12.05.2022]. doi:10.1136/ annrheumdis-2022-222155
  2. van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies
    for rheumatoid arthritis. Nature reviews Rheumatology. 2013;9(3):164-72.
  3. Strand V, Goncalves J, Isaacs JD. Immunogenicity of biologic agents in rheumatology. Nature
    reviews Rheumatology. 2021;17(2):81-97.
  4. Syversen SW, Goll GL, Jørgensen KK, Sandanger Ø, Sexton J, Olsen IC, et al. Effect of
    Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Infliximab Induction on Disease Remission in Patients With Chronic Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2021;325(17):1744-54.
  5. Syversen SW, Jørgensen KK, Goll GL, Brun MK, Sandanger Ø, Bjørlykke KH, et al. Effect of Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Maintenance Infliximab Therapy on Disease Control in Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2021;326(23):2375-84.
  6. Gehin JE, Goll GL, Warren DJ, Syversen SW, Sexton J, Strand EK, et al. Associations between certolizumab pegol serum levels, anti-drug antibodies and treatment response in patients with inflammatory joint diseases: data from the NOR-DMARD study. Arthritis Res Ther. 2019 Nov 29;21(1):256.
  7. Gehin JE, Goll GL, Brun MK, Jani M, Bolstad N, Syversen SW. Assessing Immunogenicity of Biologic Drugs in Inflammatory Joint Diseases: Progress Towards Personalized Medicine. BioDrugs. 2022;36(6):731-48.
  8. Brun MK, Goll GL, Jørgensen KK, Sexton J, Gehin JE, Sandanger Ø, Olsen IC, Klaasen RA, Warren DJ, Mørk C, Kvien TK, Jahnsen J, Bolstad N, Haavardsholm EA, Syversen SW. Risk factors for anti-drug antibody formation to infliximab: Secondary analyses of a randomised controlled trial. J Intern Med. 2022 Sep;292(3):477-491. doi: 10.1111/joim.13495. Epub 2022 Apr 26. PMID: 35411981; PMCID: PMC9545769.

 

Elektiv kirurgi

  1. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, Davis M, Fernandez DR, Figgie M, et al. 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2022 Sep;37(9):1676-1683. doi: 10.1016/j.arth.2022.05.043. Epub 2022 Jun 19. PMID: 35732511.
  2. Preoperative evaluation and perioperative management of patients with rheumatic diseases [Internet]. Review dec 2020, updated Jun 14, 2019. Available from: https://www.uptodate.com/contents/preoperative-evaluation-and-perioperative-management-of-patients-with-rheumatic-diseases#H10.
  3. George MD, Baker JF, Hsu JY, Wu Q, Xie F, Chen L, et al. Perioperative Timing of Infliximab and the Risk of Serious Infection After Elective Hip and Knee Arthroplasty. Arthritis care & research. 2017;69(12):1845-54.
  4. Riktlinjer och rekommendationer framtagna av SRF - Svensk Reumatologisk Förening
  5. https://oslo-universitetssykehus.no/seksjon/Nasjonal-Kompetansetjeneste-for-Barne-og-Ungdomsrevmatologi/Documents/Faglige anbefalinger/2020-Behandlingspause ved operasjoner.pdf