IgG4-relatert sykdom

Første versjon av prosedyren ble publisert i juni 2021.

Forfattergruppen består av:

• Jens Vikse (Stavanger universitetssjukehus)
• Øyvind Midtvedt (Rikshospitalet)
• Øyvind Molberg (Rikshospitalet)
• Bjørg-Tilde Svanes Fevang (Haukeland universitetssjukehus)
• Tor Magne Madland (Haukeland universitetssjukehus)
• Katrine Norheim (Stavanger universitetssjukehus)
• Gunnstein Bakland (UNN)
• Marianne Wallenius (St. Olavs hospital)

Eventuelle spørsmål kan rettes til Jens Vikse.

IgG4-relatert sykdom (IgG4-related disease, IgG4-RD) er en immunmediert fibroinflammatorisk systemsykdom som først ble beskrevet som egen entitet i 2003. Sykdommen kan affisere tilnærmet alle organer og strukturer. Immunreaksjonen i affiserte vev kan gjøre at vevet blir diffust forstørret og/eller utvikler tumorliknende lesjoner som kan feiltolkes som kreft. Karakterisiske histopatologiske funn fra affiserte organer inkluderer lymfoplasmacytær infiltrasjon med høy andel IgG4-positive plasmaceller, obliterativ flebitt og storiform fibrose. Om lag to tredjedeler har forhøyede nivåer av IgG4 i serum.

Sykdommen utvikles vanligvis langsomt, over måneder eller år. Feber er uvanlig, og pasientene er vanligvis i god allmenntilstand. Lang latenstid og forsinket diagnose medfører at mange har irreversibel organskade allerede ved diagnosetidspunktet.

IgG4-RD responderer som regel godt på glukokortikoider. Ved alvorlig sykdom, glukokortikoidbivirkninger og/eller utilstrekkelig effekt, gis ofte rituksimab. Det finnes ingen kurativ behandling, og pasientene må følges med regelmessige kontroller.

IgG4-relatert sykdom (IgG4-RD) er det foretrukne navnet.

IgG4-RD har ingen ICD-10-kode, og det oppfordres til å bruke M35.5 (multifokal fibrosklerose).

Forkortelser som brukes i denne prosedyren:

• AIP = autoimmun pankreatitt (type 1)
• RPF = retroperitoneal fibrose
• SC = skleroserende kolangitt
• TIN = tubulointerstitiell nefritt

Terminologien er omtalt i større detalj under Mer om terminologi nederst i prosedyren.

Insidens- og prevalenstall er forbundet med stor usikkerhet, og det er lite epidemiologisk data fra Skandinavia. IgG4-RD debuterer oftest i 50-70 års alder. Tilstanden er også beskrevet hos barn, hvor orbitale manifestasjoner (pseudotumor orbitae og/eller dakryoadenitt) virker å dominere. Menn rammes 3-4 ganger hyppigere enn kvinner, særlig ved affeksjon av pankreas, retroperitoneum og nyrer. Kjønnsforskjellene er mindre uttalt ved hode-/hals-manifestasjoner, hvor kvinner rammes like hyppig eller hyppigere enn menn.

Immunpatogenesen er kun delvis forstått, men IgG4-RD er trolig en autoimmun sykdom. Nåværende teori er at sykdommen drives av CD4+ cytotoksiske T-celler (CTL) og CD4+ follikulære T-hjelpeceller (Tfh). CTL medierer celleskade, og produserer cytokiner som fremmer fibrose. Tfh bidrar til aktivering av B-celler og produserer cytokiner som stimulerer klasseskifte til IgG4. Cytokinmiljøet kan også fremme klasseskifte til IgE og stimulere eosinofile granulocytter, hvilket forklarer hvorfor en andel pasienter har forhøyet IgE og eosinofili i blod og affiserte vev. IgG4-antistoffene er trolig ikke patogene: de har anti-inflammatoriske egenskaper, og kan derfor heller være uttrykk for et forsøk på å nedregulere en skadelig T-cellerespons. B-cellene virker derimot å være indirekte involvert i vevsskaden ved å opprettholde T-celleaktivering gjennom antigenpresentasjon. Den terapeutiske effekten av B-celledeplesjon (for eksempel rituksimab) kan derfor kanskje forklares av at T-celleresponsen opphører når B-cellemediert antigenpresentasjon svekkes.

Sykdommen anses å forløpe i to faser: i første fase dominerer inflammasjon, mens i andre fase ses gradvis økende fibrose.

IgG4-relatert sykdom kjennetegnes av tumorliknende lesjon(er) og/eller diffus hevelse av affisert(e) organ(er). Figur 1 viser en oversikt over viktige manifestasjoner. Majoriteten av pasientene har flerorganaffeksjon, enten samtidig (synkront) eller underveis i forløpet (metakront).

Symptomer oppstår langsomt, vanligvis over måneder eller år. Feber er sjelden, og pasientene er vanligvis i god allmenntilstand ved diagnosetidspunktet. Vekttap kan forekomme, særlig ved eksokrin pankreassvikt hos pasienter med pankreasaffeksjon. Stormende forløp med høy feber og rask klinisk og/eller radiologisk progresjon taler mot IgG4-RD. Tilstanden responderer vanligvis godt på glukokortikoider, og manglende effekt etter 2-4 uker med adekvate doser taler mot IgG4-RD.

Figur 1. Viktige manifestasjoner ved IgG4-relatert sykdom

Figur 1. Manifestasjoner

ILD = interstitiell lungesykdom, TIN = tubulointerstitiell nefritt

Symptomer kan oppstå sekundært til fibroinflammatorisk vevsskade, eller ved at hevelse og/eller tumordannelse gir masseeffekt og/eller kompresjon av nærliggende strukturer. Under diskuteres noen av de vanligste manifestasjonene.

Autoimmun pankreatitt
Autoimmun pankreatitt (AIP) type 1 er den prototypiske manifestasjonen av IgG4-RD. Pankreas kan være diffust forstørret, eller kan ha tumorliknende lesjon(er). Stille ikterus (sekundært til kompresjon av intrapankreatiske galleganger) er en typisk presentasjon. Magesmerter kan forekomme, men er mindre vanlig. Endokrin og eksokrin pankreassvikt kan føre til henholdsvis diabetes mellitus og malabsorpsjon, og sistnevnte bør mistenkes ved vekttap. CT vil vanligvis vise diffust hoven pankreas med tap av lobulering og en kapselformet hinne, som resultere i såkalt «pølseformet» pankreas. Det kan være vanskelig å skille mellom AIP og cancer pancreatis, da begge tilstandene kan gi stille ikterus, vekttap, infiltrasjon av IgG4-positive plasmaceller i pankreas, og forhøyet IgG4 i serum. Typiske bildefunn («pølseformet» pankreas) i kombinasjon med sterkt forhøyet serum IgG4 og andre typiske ekstrapankreatiske manifestasjoner (som sialadenitt eller dakryoadenitt) vil tale for IgG4-RD. Utredning av AIP bør styres av gastroenterolog med kjennskap til IgG4-RD. Biopsi må tilstrebes.

Skleroserende kolangitt

Skleroserende kolangitt (SC) kan oppstå ved IgG4-RD. Det er den vanligste ekstrapankreatiske lesjonen hos pasienter med AIP, og kombinasjon av SC og AIP gir sterk mistanke om IgG4-RD. Noen pasienter med IgG4-RD har SC uten koeksisterende AIP, men dette er mindre vanlig. Differensialdiagnoser inkluderer primær skleroserende kolangitt (PSC) og kolangiokarsinom. Alle tre kan gi tilsvarende funn, med blant annet ikterus og forhøyet serum IgG4. Kolangiokarsinom kan medføre hevelse i pankreas og lymfadenopati, som kan feiltolkes som ekstrabiliær IgG4-RD-affeksjon. Utredning bør styres av gastroenterolog med kjennskap til IgG4-RD. Biopsi må tilstrebes. Endoskopiske biopsier (ved ERCP) kan være for overflatiske til å identifisere typiske histopatologiske funn ved IgG4-RD.

Tåre- og spyttkjertler
Typisk presentasjon er gradvis innsettende, smertefri, persisterende hevelse. Både glandula lacrimalis, parotis og submandibularis kan affiseres, og pasienter har ofte bilaterale symptomer fra en eller flere kjertelgrupper (synkront eller metakront). I motsetning til Sjögrens syndrom, vil IgG4-RD ofte (men ikke alltid) være forbundet med (1) mer uttalt hevelse; (2) mindre uttalte siccasymptomer; (3) mindre artralgi; (4) fravær av anti-SSA og anti-SSB; (5) forhøyet serum IgG4; og (6) bedre respons på glukokortikoider (med bedring av hevelse og siccasymptomer). Hyppigst affiserte store spyttkjertel ved IgG4-RD er submandibularis, mot parotis ved Sjögrens syndrom. Biopsi fra store spyttkjertler foretrekkes vanligvis fremfor leppebiopsi dersom man mistenker IgG4-RD, da leppebiopsier sjelden avdekker storiform fibrose og obliterativ flebitt.

Retroperitoneal fibrose

Retroperitoneal fibrose (RPF) beskriver en fibroinflammatorisk bløtvevsmasse i retroperitoneum, som kan ses ved CT (eventuelt MR). RPF som ligger inntil abdominalaorta er synonymt med (abdominal) «periaortitt» (se Mer om terminologi nederst i prosedyren).

RPF kan oppstå hvor som helst i retroperitoneum, men ved IgG4-RD ligger forandringene typisk anterolateralt rundt infrarenale abdominalaorta, samt rundt iliacakarene (periaortoiliacal utbredelse). Forandringene vil ofte omringe vena cava inferior og ureteres, og kan føre til medial forskyvning av ureteres. Anterior forskyvning av aorta ses vanligvis ikke.

RPF kan være asymptomatisk, tilfeldig oppdaget ved bildediagnostikk for annen indikasjon eller for vurdering av sykdomsutbredelse hos pasienter med ekstraretroperitoneale IgG4-RD-manifestasjoner. Eventuelt kan det gi symptomer som lave abdominalsmerter og flankesmerter, som kan stråle til lysken og eventuelt testikler. Bløtvevsmassen kan også gi symptomer sekundært til obstruksjon av retroperitoneale strukturer. En alvorlig komplikasjon er bilateral ureterobstruksjon (oftest i nivå med iliacakarene), med hydronefrose og postrenal nyresvikt. Andre strukturer som kan komprimeres inkluderer nyrearterier (hypertensjon), mesenterialkar (tarmangina), vena cava inferior og/eller bekkenvener (ødemer, venetrombose), bekkenarterier (klaudikasjon) og testikkelvener (varicocele).

RPF deles inn i primær RPF eller sekundær RPF. Primær RPF inkluderer (1) RPF som del av IgG4-RD og (2) RPF hvor IgG4-RD og sekundær RPF er utelukket. I sistnevnte gruppe inkluderes idiopatisk RPF, samt tilfeller av RPF hos pasienter med annen autoimmun sykdom (hvor sammenhengen med grunnsykdom riktignok ofte vil være forbundet med usikkerhet). Primær RPF har vanligvis tilsvarende kliniske og radiologiske funn, slik beskrevet over. Primær RPF og IgG4-RD utgjør henholdsvis om lag 70% og 50% av alle RPF-tilfeller.

Årsaker til sekundær RPF inkluderer:

• Medikamenter (ergot-alkaloider, dopaminagonister, TNF-hemmere, med flere)
• Malignitet, enten med utgangspunkt i retroperitoneum, eller metastaser
• Infeksjoner, inkludert tuberkulose og aktinomykose i bekkenet (særlig ved uterin spiral)
• Retroperitoneal blødning
• Stråleterapi mot buk eller bekken
• Omfattende bukkirurgi (som kolektomi, glandeltoalett og aortakirurgi)
• Histiocytoser (som Erdheim-Chester)

Radiologiske funn kan være like ved primær og sekundær RPF, og histopatologiske undersøkelser vil ikke alltid kunne skille idiopatisk RPF fra sekundær RPF. Elementer som taler for sekundær RPF inkluderer:

• Anamnese som kan passe med sekundær årsak (se over), herunder symptomer og funn som gir mistanke om infeksjon eller malignitet (som feber og rask progresjon)
• Radiologiske funn:
  • Klumpete utseende
  • Uvanlig lokalisasjon, for eksempel:
    • Forandringer kranialt for nyrearterier
    • Ikke periaortoiliacal distribusjon (for eksempel rundt ureteres, rundt blæren eller andre steder i retroperitoneum)
    • Symmetrisk perirenal fibrose, såkalt «hairy kidneys» (ses ved Erdheim-Chester)
  • Masser som forskyver aorta anteriort
  • Masser som forskyver ureteres lateralt
  • Masser som forskyver psoasmuskulatur og medfører bendestruksjoner
• Manglende respons på glukokortikoider i adekvate doser

Biopsi bør vanligvis tilstrebes dersom forandringene ligger til rette for dette, særlig ved elementer som taler mot IgG4-RD. Dersom det er affeksjon av andre organer som er lettere tilgjengelig for biopsi, vil dette ofte foretrekkes.

Tilsvarende fibrotiske prosesser kan oppstå i tarmkrøset (skleroserende mesenteritt) og i mediastinum (skleroserende mediastinitt). Aortitt (torakal og/eller abdominal) kan også forekomme, enten isolert eller sammen med periaortitt. Vaskulitt (arteritt) og perivaskulære forandringer (periarteritt) kan også ramme middels store kar, som koronararteriene. Aortitt/arteritt kan føre til aneurismer med risiko for ruptur/disseksjon, mens periaortitt/periarteritt kan lede til stenoser. Stenoser i aorta og iliacakar er dog sjelden ved IgG4-RD.

Nyrer

Vanligste intrarenale nyremanifestasjon er tubulointerstitiell nefritt (TIN) som, i motsetning til andre IgG4-RD-manifestasjoner, ofte er forbundet med hypokomplementemi (redusert C3 og C4). Urinundersøkelse kan være normal, eller avdekke lettgradig (subnefrotisk) proteinuri. Kreatinin kan være forhøyet. CT kan avdekke hypodense lesjoner og/eller diffust forstørrede nyrer. TIN kan også oppstå som ledd i flere relevante differensialdiagnosier, inkludert sarkoidose, Sjögrens syndrom og multisentrisk Castleman sykdom, og kan også være medikamentindusert.

Sjeldnere ses membranøs nefropati, som kan gi nefrotisk proteinuri. En stor andel av pasienter med idiopatisk (ikke IgG4-relatert) membranøs nefropati vil ha forhøyede anti-fosfolipase A2 reseptor antistoffer i serum, men disse forventes å være normale ved IgG4-RD.

Nekrotiserende glomerulonefritt taler mot IgG4-RD, og bør rette mistanken mot differensialdiagnoser, som ANCA-assosiert vaskulitt.

Lymfadenopati
IgG4-RD gir vanligvis lett/moderat lymfadenopati, enten generalisert eller i relasjon til affisert(e) organ(er). Diagnosen skal ikke stilles på bakgrunn av lymfeknutebiopsi, da (1) lymfeknuter sjelden viser obliterativ flebitt eller storiform fibrose, og (2) økt antall IgG4-positive plasmaceller i lymfeknuter er uspesifikt og kan ses ved en rekke forskjellige tilstander.

Andre manifestasjoner
Andre manifestasjoner er anført til figur 1 og tabell 1.

Tabell 1. Utvalgte manifestasjoner ved IgG4-relatert sykdom (NB! listen er ikke komplett)

En ekspertgruppe gjennomgikk en internasjonal kohort av 493 pasienter, hvorav 40% var kaukasiere (Wallace et al. ARD. 2019). De identifiserte fire fenotyper, som ble navngitt etter mest fremtredende manifestasjoner: «hode/hals», «Mikulicz/systemisk», «pankreatikohepatobiliær» og «aorta/retroperitoneum». (Figur 2). Hver av fenotypene var omtrent like vanlig. «Hode/hals» og «Mikulicz/systemisk» var vanligst blant asiatere, mens «pankreatikobiliær» og «aorta/retroperitoneum» var hyppigst blant kaukasiere.

De hyppigst affiserte strukturene i hver fenotype er anført i Figur 2. Både «hode/hals» og «Mikulicz/systemisk»-fenotypene har hyppig affeksjon av tåre- og spyttkjertler, men sistnevnte har mer utbredt ekstraglandulær sykdom. Sammenlignet med alle de tre andre gruppene, har «Mikulicz/systemisk» affeksjon av flere organer (i gjennomsnitt 5.2, mot 2.1-2.7 i de andre fenotypene) og høyere gjennomsnittlig serum IgG4-nivå. Det bemerkes også at pasienter med «aorta/retroperitoneum»-fenotype hadde lavest gjennomsnittlig nivå av serum IgG4.

Figur 2. IgG4-relatert sykdom: fire fenotyper

Figur 2. Fenotyper

Diagnosen stilles på bakgrunn av sammensatte funn fra flere undersøkelsesmetoder, og baseres på kliniske, serologiske, bildediagnostiske og histopatologiske funn (se Tabell 2). Det understrekes at ingen enkeltfunn er diagnostiske i seg selv.

IgG4-RD kan gi heterogene symptombilder. Det bør særlig mistenkes ved:

• Bilateral hevelse i tåre- og/eller spyttkjertler
• Autoimmun pankreatitt og/eller pankreatitt av usikker årsak
• Skleroserende kolangitt
• Retroperitoneal fibrose
• Orbital pseudotumor og/eller proptose
• Uavklart, benign tumor i et eller flere predileksjonsorgan(er)
• Funn av typiske histopatologiske funn i biopsi og/eller sterkt forhøyet serum IgG4

Mistanken styrkes ved typiske funn fra flere organer, for eksempel autoimmun pankreatitt i kombinasjon med sialadenitt, dakryoadenitt, skleroserende kolangitt og/eller retroperitoneal fibrose.

Serologiske prøver
IgG4 er forhøyet hos om lag to tredjedeler, men kan også ses ved en rekke relevante differensialdiagnoser. Sterkt forhøyet serum IgG4 ( > 5 ganger over øvre normalområde) anses mer spesifikt, og forhøyelsen vil ofte korrelere med antall affiserte organer. Antistoffbaserte immunassays (som nefelometri) kan noen ganger underestimere serum IgG4-nivået (og til og med gi falskt normale verdier) ved veldig høye IgG4-verdier. Dette skyldes en feilkilde som kalles prozon-effekten, som kan unngås ved seriedilusjon av prøven.

IgE og andre IgG-subklasser (som IgG1) kan være forhøyet. Hypokomplementemi (redusert C3 og C4) kan forekomme, særlig ved tubulointerstitiell nefritt. CRP kan være normal eller lett/moderat forhøyet (særlig ved aortitt eller retroperitoneal fibrose). Sterkt forhøyet CRP er uvanlig, og bør lede mistanken mot differensialdiagnoser, som infeksjoner, kreft, ANCA-assosiert vaskulitt eller multisentrisk Castlemans sykdom.

Forhøyede nivåer av autoantistoffer som er relativt sykdomsspesifikke (som PR3-ANCA, dsDNA, med fler) bør lede mistanken mot differensialdiagnoser.

Radiologi

Typiske funn er diffus forstørrelse og/eller tumorliknende lesjoner i ett eller flere predileksjonsorganer. Andre typiske funn inkluderer «pølseformet pankreas»; innsnevring av galleveier; infrarenal (periaortoiliacal) retroperitoneal fibrose uten anterior forskyvning av aorta eller lateral forskyvning av ureteres; og bronkovaskulær fortykkelse i lunger.

Helkropps bildediagnostikk (PET/CT eller CT) er nyttig for å vurdere organutbredelse, samt finne beste egnede biopsisted. Supplerende bildediagnostikk, som for eksempel MR caput eller orbitae kan være aktuelt hos pasienter med relevante symptomer.

Histopatologi

Biopsi må tilstrebes i alle tilfeller hvor dette er mulig, både for å se etter karakteristiske histopatologiske funn, og for å vurdere differensialdiagnoser som malignitet.

Det er viktig å være klar over at:

• Infiltrasjon av IgG4-positive plasmaceller kan (i likhet med forhøyet serum IgG4) ses ved en rekke infeksiøse, maligne og autoimmune differensialdiagnoser, og
• Ikke alle pasienter med IgG4-RD har alle tre karakteristiske histopatologiske funn. I kohorten hvor de fire fenotypene ble definert (se over) forelå biopsi hos 85% av pasientene, og av disse ble storiform fibrose og obliterativ flebitt kun sett hos henholdsvis 40% og 19%

Biopsifunn må med andre ord sammenholdes med kliniske, radiologiske og serologiske funn. Det er publisert retningslinjer for de histopatologiske aspektene av diagnosen (Deshpande 2012, se lenke til artikkel i tabell 2).

Noen tips om biopsi:

• Mistanken om IgG4-RD må komme tydelig frem i histologiremissen
• Regranskning av tidligere biopsier kan være meget nyttig
• Nålebiopsi gir som regel ikke tilstrekkelig vev for å vurdere om de karakteristiske funnene foreligger, men kan være aktuelt for å utelukke differensialdiagnoser (som malignitet)
• Diagnosen bør ikke baseres på lymfeknutebiopsi (se «lymfadenopati» over), men lymfeknutediagnostikk kan være aktuelt for å vurdere differensialdiagnoser som malignitet, sarkoidose og multisentrisk Castlemans sykdom.
• Diagnosen bør ikke baseres på slimhinnebiopsier fra gastrointestinal (GI)-traktus, siden høye nivåer av IgG4-positive plasmaceller i GI-slimhinnen kan ses ved en rekke tilstander, samt hos friske.

Elementer som taler mot IgG4-RD inkluderer:

• Stormende forløp
• Høy feber
• Rask klinisk og/eller radiologisk progresjon
• Uforklarlig leukopeni eller trombocytopeni
• Biopsifunn
  • Nekrotiserende vaskulitt og/eller fremtredende nekrose
  • Granulomer
  • Uttalt nøytrofil infiltrasjon (unntak: biopsi fra lunger eller nær slimhinner)
  • Maligne celler
  • Funn som passer med:
    • Castlemans sykdom
    • Histiocytose (som Erdheim-Chester)
    • Inflammatorisk myofibroblastisk tumor
    • Rosai-Dorfman sykdom
  • Manglende respons etter 2-4 uker med adekvate doser glukokortikoider

Tabell 2. Diagnostiske overveielser ved utredning av IgG4-relatert sykdom

Differensialdiagnoser avhenger av hvilke(t) organ(er) som er affisert, og en fullstendig liste vil være tilnærmet umulig å lage. Malignitet (inkludert lymfom) og sarkoidose er to av de mest sentrale differensialdiagnosene ved tilnærmet alle manifestasjoner. Biopsi er vanligvis nødvendig for avklaring, og må etterstrebes i alle tilfeller. Tabell 3 viser viktige differensialdiagnoser ved de vanligste manifestasjonene, mens Tabell 4 beskriver utvalgte differensialdiagnoser i mer detalj.

Se for øvrig «Ting som taler mot IgG4» over.

Tabell 3: Utvalgte differensialdiagnoser ved noen manifestasjonene (NB! Listen er ikke komplett)

Tabell 4. Utvalgte differensialdiagnoser (NB! Listen er ikke komplett)

Foreslåtte diagnosekriterier (revised comprehensive diagnostic criteria)

En japansk ekspertgruppe utviklet i 2011 et forslag til diagnosekriterier (comprehensive diagnostic criteria, CDC), som ble revidert i 2020 (revised CDC) (Umehara 2021). Den reviderte versjonen er presentert i tabell 5. Det presiseres at disse kriteriene ikke er eksternt validert, og har usikker sensitivitet og spesifisitet. De bør således kun benyttes som et hjelpemiddel, tilsvarende som klassifikasjonskriteriene nevnt under.

Tabell 5. 2020 revised comprehensive diagnostic criteria

Råd om behandling baseres på klinisk erfaring og internasjonale ekspertuttalelser. Det er publisert internasjonal konsensus om behandling fra 2015 (Khosrhoshahi 2015)

Mål for behandling:

Symptomlindring og forhindre organskade. Sykdommen er trolig mest inflammatorisk tidlig i forløpet, før det utvikles gradvis økende fibrose. Tidlig diagnostikk og behandling (i inflammatorisk fase) anses viktig for å begrense grad av organdysfunksjon.

Før behandling: kartlegg sykdomsutbredelse.

• Anamnese og klinisk undersøkelse
• Blodprøver (hematogram, kreatinin, lever-/galleprøver, amylase, lipase, IgG subklasser, total IgE, C3, C4, HbA1c, eventuelt TSH, fT4 og hypofyseprøver ved mistanke og tyreoidea- eller hypofyseaffeksjon)
• Urinundersøkelser (stix, albumin- og protein/kreatinin-ratio, mikroskopi)
• Fekal elastase (ved vekttap og mistanke om eksokrin pankreassvikt)
• Bildediagnostikk (for eksempel helkropps PET/CT, eventuelt supplert med MR orbitae/caput ved mistanke om orbita/CNS-affeksjon).

Behandlingsindikasjon:

De fleste har behov for immunsuppresjon. I milde og ikke organtruende tilfeller (for eksempel lettgradig submandibulær hevelse) kan en forsvare å avvente behandling («watchfull waiting»), med regelmessige kontroller (for eksempel hver sjette måned).

Forventet behandlingseffekt:

IgG4-RD responderer vanligvis godt på glukokortikoider, med rask bedring av symptomer, samt reduksjon av hevelse og/eller tumorliknende lesjoner. Noen manifestasjoner (som retroperitoneal fibrose) kan være mer fibrotiske, og total tilbakegang av lesjon(er) vil ikke alltid kunne oppnås.

Ved manglende respons etter 2-4 uker med glukokortikoider i adekvat dose må diagnosen revurderes, og det må gjøres nye overveielser rundt differensialdiagnoser, særlig malignitet.

Residiv under nedtrapping av glukokortikoider er vanlig (se under).

Immunsuppresjon

Førstevalg: prednisolon 0,6 mg/kg (typisk 30-40 mg) i 2-4 uker med dosereduksjon med 5 mg/uke til en vedlikeholdsdose ≤ 7,5 mg/d. Ved alvorlig organtruende kan høyere dose, eventuelt iv Solu-Medrol 250-500 mg/daglig over 3 dager, vurderes.

Ved glukokortikoidbehandling hos pasienter med pankreasaffeksjon: vær oppmerksom på eventuell endokrin pankreassvikt og diabetes mellitus.

Tillegg av rituksimab vurderes ved:

• Alvorlig, organtruende sykdom
• Betydelige glukokortikoid-bivirkninger
• Manglende evne til reduksjon av prednisolon til ≤ 7,5 mg/dag
• Residiv under vedlikeholdsbehandling

Noen eksperter tilråder også tillegg av rituksimab fra diagnosetidspunktet hos pasienter med affeksjon av tre eller flere organer og/eller ved sterkt forhøyet serum IgG4 ( > 5 ganger over øvre normalområde)

Vanlig dosering av rituksimab er 1000 mg 1A og 1B (RA-protokoll), deretter 500-1000 mg hver 6. måned som vedlikeholdsbehandling. Alternativer til rituksimab inkluderer azatioprin, metotreksat, mykofenolat, ciklosporin og takrolimus. All slik behandling er off-label. Av disse alternativene er de fleste eksperter enige om at rituksimab er mest effektivt, og regnes som førstevalg ved behov for tilleggsbehandling utover glukokortikoider.

Varighet av vedlikeholdsbehandling er omdiskutert, og per i dag er det ikke nok evidensgrunnlag for å gi konkrete anbefalinger. Noen tilråder prøveseponering av vedlikeholdsbehandling etter 3 år med remisjon. Dette må dog vurderes på individuelt grunnlag, basert på kliniske, serologiske og radiologiske funn underveis i oppfølgingen.

Kirurgisk behandling

Indikasjon for kirurgi (som JJ-stent, nefrostomi, gallegangsstenting, aortakirurgi, med mer) vurderes på individuelt grunnlag i samråd med kirurg.

IgG4-relatert sykdom kan ha et indolent og svingende forløp. Mange opplever residiv under nedtrapping. Høy s-IgG4, høy total IgE og eosinofili øker risiko for residiv.

Bruk av bildediagnostikk i oppfølging har ikke blitt undersøkt systematisk, og må vurderes på individuelt grunnlag. Vår erfaring tilsier at det er nyttig med helkropps bildediagnostikk (PET/CT eller CT) ved diagnosetidspunktet (for vurdering av sykdomsutbredelse), og etter om lag 4-6 måneder (for responsvurdering). Ved alvorlige og organtruende manifestasjoner (som ved omfattende retroperitoneal fibrose med hydronefrose) kan det være aktuelt med bildediagnostikk tidligere for å vurdere respons (forslagsvis CT etter 6-8 uker). Valg av modalitet og tidspunkt for undersøkelse må vurderes individuelt.

Regelmessig monitorering av sykdomsaktivitet er nødvendig. Sykdomsaktivitet kan vurderes ut ifra klinikk, blodprøver og bildediagnostikk.

Det er utarbeidet IgG4-RD responder index som kan benyttes til å vurdere sykdomsaktivitet og behandlingsrespons (se vedlegg).

Brukerveiledning for IgG4-RD responder index (IgG4-RD RI):

Sykdomsaktivitet scores 0-3 for hvert organ/lokalisasjon:

• 0 = ingen sykdomsaktivitet
• 1 = bedring, men vedvarende sykdomsaktivitet
• 2 = nyoppstått eller residiverende (etter avsluttet behandling) eller uendret sykdomsaktivitet
• 3 = verre eller ny sykdomsaktivitet (til tross for behandling)

Presiseringer til scoring:

1. En pasient som har scoret 1 (bedring, men vedvarende sykdomsaktivitet) for et gitt organ ved én konsultasjon, vil fortsatt gis den samme scoren (1) ved den påfølgende konsultasjonen dersom sykdomsaktiviteten i dette organet er uendret. I denne situasjonen får de altså score 1 (bedring, men vedvarende sykdomsaktivitet) i stedet for 2 ((..) uendret), for å unngå at organscoren øker (1 → 2) til tross for at sykdomsaktiviteten er uendret
2. Dersom en manifestasjon krever ny bildediagnostikk for å avgjøre sykdomsaktiviteten (og slike bilder ikke foreligger ved konsultasjonstidspunktet), gis samme organscore som ved forrige konsultasjon, fordi man - i påvente av bildediagnostikk - må anta at sykdomsaktiviteten i dette organet er uendret (av samme grunn som beskrevet i punkt 1).
3. Dersom en manifestasjon anses som kritisk (“urgent”) skal scoren for dette organet dobles. “Kritisk” er definert som risiko for alvorlig og/eller irreversibel organskade dersom behandling ikke initieres. For eksempel ved nyoppstått retroperitoneal fibrose med (etablert eller sannsynlig forestående) ureterobstruksjon: gi score 3 (nyoppstått/verre), og deretter doble organscore (3 → 6).
4. Aktiv sykdom må skilles fra irreversibel skade. Skade inkluderer prosedyrer som er gjort for diagnostikk eller behandling (f.eks. Whipple-kirurgi). De inkluderer også all biopsitaking som er mer omfattende enn finnålsaspirasjon som skade, fordi slike prosedyrer innebærer en risiko for pasienten.

I noen studier har de definert følgende utfall:

• Behandlingsrespons: ≥ 2 poengs bedring i IgG4-RD RI
• Vedvarende behandlingsrespons: som over, men vedvarende i 6 påfølgende måneder
• Komplett remisjon: IgG4-RD RI = 0, og ingen bruk av glukokortikoid
• Residiv: økning i IgG-RD RI ≥ 2 poeng og/eller behov for reoppstart/doseøkning prednisolon

Pasienter ved OUS blir registrert i NOSVAR med diagnosen M35.5 Multifokal fibrosklerose. Alle oppfordres til å registrere pasienter med denne diagnosen. Det vil lette arbeidet med en nasjonal epidemiologisk studie som nå gjennomføres fra høsten 2021: the Norwegian IgG4-related disease project (NorG4).

IgG4-relatert sykdom (IgG4-related disease, IgG4-RD) er det foretrukne navnet. I noen tilfeller navngis også spesifikke manifestasjoner, som IgG4-relatert autoimmun pankreatitt (IgG4-AIP), IgG4-relatert skleroserende kolangitt (IgG4-SC) eller IgG4-relatert retroperitoneal fibrose (IgG4-RPF).

Noen av manifestasjonene ble tidligere regnet som enkeltstående entiteter, og man vil derfor noen ganger høre begreper som Mikulicz' syndrom (forstørrede tåre- og spyttkjertler), Küttners tumor (forstørrede submandibulariskjertler), Riedels tyreoiditt og Ormonds sykdom (retroperitoneal fibrose) brukt til å beskrive manifestasjoner ved IgG4-relatert sykdom.

For å unngå forvirring, er det enklest å omtale tilstanden som IgG4-relatert sykdom og deretter beskrive sykdomsutbredelsen, for eksempel IgG4-relatert sykdom med autoimmun pankreatitt, sialadenitt og dakryoadenitt, eller liknende.

IgG4-relatert sykdom kan gi vaskulitt med affeksjon av store og middels store kar (f.eks. aorta og koronararterier). Begrepene aortitt/arteritt, periaortitt/periarteritt og retroperitoneal fibrose kan være forvirrende. Aortitt beskriver mural inflammasjon uten periaortale bløtvevsmasser. Periaortitt beskriver periaortale bløtvevsforandringer uten vesentlig mural affeksjon (kan være affeksjon av adventitia, men ikke intima og media). Retroperitoneal fibrose er bløtvevsforandringer i retroperitoneum, med eller uten affeksjon av periaortalt vev (periaortitt). I praksis vil retroperitoneal fibrose ved IgG4-RD nesten alltid affisere periaortalt vev, og dette kan da omtales som enten retroperitoneal fibrose eller (abdominal) periaortitt. Periarteritt kan dog affisere ekstraretroperitoneale årer, som for eksempel torakalaorta (torakal periaortitt) eller koronararterier (koronar periarteritt), så begrepene er ikke fullstendig synonyme. Aortitt og periaortitt/retroperitoneal fibrose kan opptre sammen.

IgG4-RD responder index

Se brukerveiledning under avsnittet om oppfølging.

• Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of igg4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688-1699.
• Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. The 2019 american college of rheumatology/european league against rheumatism classification criteria for igg4-related disease. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):77-87.
• Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al. Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis. 2019;78(3):406-412.
• Perugino CA, Stone JH. IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(12):702-714.
• Lanzillotta M, Mancuso G, Della-Torre E. Advances in the diagnosis and management of IgG4 related disease. BMJ. 2020;369:m1067.
• Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012;25(9):1181-1192.
• Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Development of an igg4-rd responder index. Int J Rheumatol. 2012;2012:259408.
  
• Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH. Pathogenesis and clinical manifestations of IgG4-related disease. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Accessed on April 1st, 2021)
• Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH. Diagnosis and differential diagnosis of IgG4-related disease. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Accessed on April 1st, 2021)
• Vaglio A, Palmisano A. Clinical manifestations and diagnosis of retroperitoneal fibrosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (Accessed on April 1st, 2021)
• Umehara H, Okazaki K, Kawa S, et al. The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD. Mod Rheumatol. 2021;31(3):529-533.
  
• Wallace ZS, Khosroshahi A, Carruthers MD, et al. An international multispecialty validation study of the IgG4-related disease responder index. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(11):1671-1678.