Blodsykdommer

Substudie 05 inkluderer myelomatosepasienter med residiv eller refraktær sykdom etter minst 2 tidligere sykluser med behandling som har inkludert et anti-CD38-antistoff.

Belumosudil er en peroral selektiv inhibitor av en Rho-assosiert kinase 2 ROCK2).

Studien deles inn i to faser:

Fase 1: dose finding (del 1 - doseeskalering og del 2 - doseoptimalisering)
Fase 2: dose expansion

Kurmatrise

Blod 496 (syklus 1)

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
Isatuksimab	10 mg/kg	iv infusjon	250 mL NaCl 9 mg/mL	Se under spesielle forholdsregler	Dag 1, 8, 15 og 22 i CMS (dag 1 tilsvarer hhv. dag 15 og dag 29 avhengig av dosenivå belumosudil)
Belumosudil	Dosenivå 1: 200 mg hver 2. dag Dosenivå 2: 200 mg daglig Dosenivå 3: 400 mg daglig Dosenivå 4: 400 + 200 mg daglig	po		Tabletter à 200 mg	Dosenivå 1: hver 2. dag Dosenivå 2: daglig Dosenivå 3: daglig Dosenivå 4: delt på 2 daglige doser. Dagens dose tas om morgenen (ev. morgen + kveld for nivå 4) sammen med mat.
Deksametason	< 75 år: 40 mg ≥ 75 år: 20 mg	po	tablett		Dag 1 ukentlig med start samme dag som første dose isatuksimab

Syklus 1 i doseeskaleringsfasen starter med monoterapi av belumosudil, hhv. dag 1-14 for dosenivå 1 (200 mg hver annen dag) og 28 dager for dosenivå 2, 3 og 4. Isatuksimab og deksametason starter på hhv. dag 15 og dag 29.

Sykluslengden for syklus 1 blir derfor 6 uker for dosenivå 1, 8 uker for dosenivå 2, 3 og 4 av belumosudil.

I CMS starter syklus 1 på behandlingsdag 15 for dosenivå 1 av belumosudil, og dag 29 for dosenivå 2, 3 og 4.

Blod 497 (syklus 2+)

Virkestoff	Grunndose	Adm.måte	Oppl.væske	Adm.tid	Beh.dager
Isatuksimab	10 mg/kg	iv infusjon	250 mL NaCl 9 mg/mL	Se under spesielle forholdsregler	Dag 1 og 15
Belumosudil	Avhengig av dosenivå	po			Dagens dose tas om morgenen (ev. morgen + kveld for nivå 4) sammen med mat
Deksametason	< 75 år: 40 mg ≥ 75 år: 20 mg	po	tablett		Dag 1 ukentlig

Sykluslengde: 28 dager

Forundersøkelser

Se protokoll for forundersøkelser og kontrollundersøkelser under behandling

Blodprøver/kurkriterier

Syklus 1: hematologisk og biokjemisk status ukentlig, senere i henhold til masterprotokoll og individuell vurdering.

Kriterier for start av en ny syklus: nøytrofile ≥ 1,0 x 10⁹/L, trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L. Eventuelle reaksjoner etter tidligere kurer må ha gått tilbake til ≤ grad 1.

Premedikasjon

Det skal alltid gis premedikasjon før de første 4 dosene av isatuksimab, senere etter individuell vurdering. Gis 15-60 min. før infusjonen:

Paracetamol 750-1000 mg po/iv
Antihistamin (cetirizin 10 mg po, ev. deksklorfeniramin 5 mg iv)
Deksametason, dagens dose, 40/20 mg avhengig av alder
Montelukast 10 mg po, minst 2 timer før isatuksimabinfusjonen starter. I henhold til masterprotokollen er montelukast med i standard premedikasjonsregime.

Antiemetika

Sannsynligvis lav emetogenisitet

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Annen støttemedikasjon

Pneumocystisprofylakse/antiviral/antisopp- profylakse anbefales i samråd med ansvarlig for protokoll.
G-CSF er i utgangspunktet ikke tillatt i syklus 1, men kan gis senere etter individuell vurdering.
Se hovedprotokollens seksjon 6.5 Concomitant therapy for nøyaktige instruksjoner

Spesielle forholdsregler

Ved risiko for tumorlysesyndrom: Hydrering og ev. allopurinol/rasburikase etter vanlige retningslinjer. (Se ev. master-protokoll amendment 03, seksjon 6.6.4 s. 45-46)

Når isatuksimab og belumosudil gis på samme dag, skal belumosudil gis ved starten av isatuksimabinfusjonen
Det må benyttes 0,2 µm filter ved infusjon av isatuksimab
Anafylaksiberedskap tilgjengelig

Infusjonshastighet for isatuksimab (forutsatt fravær av infusjonsrelaterte reaksjoner):

	Starthastighet	Hastighetsøkning	Maks infusjonshastighet
Første infusjon	25 mL/time i 60 min.	25 mL/t hvert 30. min.	150 mL/time
2. infusjon	50 mL/time i 30 min.	50 ml/t i 30 min, 100 ml/t i 30 min, deretter 200 ml/t	200 mL/time
3. og senere infusjoner	200 mL/time		200 mL/time

Ved en ev. infusjonsrelatert reaksjon grad 2 avbrytes infusjonen, men kan restartes på 50 % av hastigheten når reaksjonen har gått tilbake til ≤ grad 1. Se protokoll (substudy 05) seksjon 6.1.1.1 s. 43.