Urologi 065: CA209-901 Cisplatin/gemcitabin, arm B + D urologi_065.pdf

Urologi 067a: CA209-901 Cisplatin/gemcitabin/nivolumab, arm C urologi_067a.pdf

Urologi 067b: CA209-901 Gemcit-1000/karbo-AUC5/nivolumab, arm C urologi_067b.pdf

Urologi 067c: CA209-901 Gemcit-1000/karbo-AUC4.5/nivolumab,arm C urologi_067c.pdf

A Phase 3, Open-label, Randomized Study of Nivolumab Combined with Ipilimumab, or with Standard of Care Chemotherapy, versus Standard of Care Chemotherapy in Participants with Previously Untreated Unresectable or Metastatic Urothelial Cancer
EudraCT nummer: 2016-003881-14
Hovedutprøver: Jan Oldenburg, Ahus (jan.oldenburg@medisin.uio.no)
Deltagende sentra: Ahus

Studien er en internasjonal randomisert, åpen fase 3 multisenterstudie for pasienter med ubehandlet inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom. Studien har 4 behandlingsarmer:

• Behandlingsarm A: Nivolumab/ipilimumab kombinasjonsterapi etterfulgt av nivolumab alene
• Behandlingsarm B: Gemcitabin/cisplatin x 6 eller gemcitabin/karboplatin x 6 (til pasienter som ikke kan få cisplatin)
• Behandlingsarm C: Nivolumab/gemcitabin/cisplatin etterfulgt av nivolumab alene
• Behandlingsarm D: Gemcitabin/cisplatin x 6

Pasientene randomiseres initialt til arm A eller B. Pasienter som vurderes i stand til å tåle cisplatin, randomiseres videre til arm C eller D, dvs. med eller uten nivolumab

Ubehandlet urotelialt karsinom, inoperabelt eller metastatisk

urologi 065 (arm B og D)

urologi 067a (arm C)

urologi 067b og 067c (arm C)

*) Karboplatin (067b og c) kan erstatte cisplatin (067) hvis kalkulert kreatinin clearance synker til < 50 ml/min (Cockroft Gault-formel). Kur urologi 067b har karboplatin AUC 5, 067c har AUC 4,5. Ved ytterligere dosereduksjon: Bruk urologi 067d (første dosereduksjon) eller 067e (annen dosereduksjon). Se tabell nedenfor.

Kurintervall: 21 dager.

Det gis 6 sykluser etterfulgt av nivolumab monoterapi, 480 mg hver fjerde uke (kur urologi 064), til sykdomsprogresjon eller inntil 24 måneder

Dag 1: Nøytrofile granulocytter ≥ 1,5, trombocytter ≥ 100. GFR ≥ 60 ml/min

Dag 8: Nøytrofile granulocytter ≥ 1,0, trombocytter ≥ 75

Andre undersøkelser: Full hematologisk status (Hb, leukocytter m. diff, trombocytter), kreatinin, GFR, ASAT, ALAT, bilirubin, albumin. Elektrolytter (Na, K, Ca, Mg, fosfat)

I utgangspunktet ingen bortsett fra antiemetika.
Etter tidligere infusjonsrelatert reaksjon på nivolumab grad 1-2: Antihistamin (cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv) og/eller paracetamol 500-1000 mg po 30-60 min før neste dose. Eventuelt også kortikosteroid (protokoll kapittel 7.4.3)

Kurene er høyemetogene, optimal kvalmebehandling er nødvendig

Ved cisplatin:

• Netupitant/ Palonosetron 300mg/0,5 mg x 1 dag 1
• Deksametason 12 mg x 1 dag 1
• Deksametason 8 mg x 1 dag 2 og 3
• Ved refraktær kvalme/gjennombruddskvalme: Vurder olanzapin 5-10 mg.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Ved infusjonsrelaterte reaksjoner på nivolumab, se protokoll kapittel 7.4.3.

Vekstfaktorstøtte om nødvendig: PEG-filgrastim 6 mg sc engangsdose eller filgrastim 5 µg/kg sc daglig fra minimum 24 timer etter avsluttet kjemoterapi til benmargsregenerasjon. Må seponeres minst 24 timer før start av neste kur

• Nivolumab skal gis først, deretter gemcitabin og til slutt cisplatin eller karboplatin
• Det benyttes infusjonssett med 0,2 µm filter
• BT, puls og temp før og etter nivolumab
• Kortikosteroider:
  • Behandling med nivolumab fortrinnsvis uten kortikosteroider, men kortikosteroider tilsvarende prednisolon 10 mg/dag ved oppstart behandling er tillatt
• Anafylaksiberedskap tilgjengelig

• Hydrering ved cisplatin:
  • Prehydrering: 1000 ml NaCl 9 mg/ml.
  • Diurese > 100 ml/time før start av cisplatin
  • Posthydrering: 1000 ml NaCl 9 mg/ml.
• Cisplatin er nefrotoksisk, og bruk av andre nefrotoksiske medikamente(spesielt aminoglykosider) må unngås

• Karboplatin krever ingen spesiell hydrering
  • Anafylaktiske reaksjoner kan forekomme. Risikoen for reaksjoner øker ved gjentatt eksponering, særlig fra seks kurer og utover

Ingen dosejustering av nivolumab. Pasienter som viser seg intolerante for cisplatin, kan switche over til karboplatin. For dosejustering av cytostatika, se tabell nedenfor (protokoll kapittel 7.4.1.2):

Dosejustering av cisplatin og gemcitabin kan skje individuelt siden de har ulik toksisitetsprofil. Cisplatin skal seponeres og eventuelt erstattes med karboplatin hvis GFR faller til < 50 ml / min (protokoll kap 7.4.2.2)

Etter protokoll

Cisplatin er vevsirriterende, og kan gi hudflassing eller inflammasjon.

Gemcitabin og karboplatin er vevsirriterende, men ikke vevstoksiske. Ingen motgift.

Nivolumab er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Cisplatin utskilles i urinen, 10-40 % i løpet av første 24 timer, 27-43 % i løpet av 5 dager.

Gemcitabin metaboliseres i flere vev, utskilles så som inaktive metabolitter i urinen.

Karboplatin: 60-80 % vesentlig uforandret i urin innen 24 timer. Forholdsregler 1 døgn

Antistoffer brytes ned til aminosyrer, lang halveringstid.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Cisplatin: Svært emetogent, gir også forsinket kvalme.Nefrotoksisitet, unngå andre nefrotoksiske medikamenter under behandling med cisplatin og den første tiden etterpå. Ototoksisitet og eventuelt andre typer nevrotoksisitet (perifer nevropati). Lite benmargstoksisk alene, men i kombinasjon med andre cytostatika øker benmargstoksisiteten. Nedsatt fertilitet, kan være forbigående. Hårtap.

Gemcitabin: Benmargsdepresjon, økt infeksjonsrisiko. Forstoppelse, diaré. Leverskade.
Influensalignende symptomer, muskelsmerter, ufarlig feberreaksjon under og få timer etter kuren kan oppstå

Allergiske hudreaksjoner kan forekomme, mukositt, muskelsmerter. Hårtap.

Karboplatin: Benmargstoksisk, kan være alvorligere og mer langvarig ved nedsatt nyrefunksjon. Nefrotoksisk (men i mindre grad enn cisplatin)

OBS: Infusjonsrelaterte allergiske reaksjoner kan forekomme etter at pasienten har fått flere infusjoner av karboplatin

Nivolumab: Infusjonsrelaterte: Frostanfall, feber, influensalignende symptomer, smerte, stivhet, hoste, kvalme, brekninger. Ved infusjonsrelaterte bivirkninger må infusjonen stoppes. Pasienten overvåkes til symptomene opphører.

Bivirkninger kan være av immunologisk karakter og skal følges opp / behandles raskt for om mulig å unngå utvikling til alvorlige hendelser. Bivirkningene inkluderer pneumonitt, kolitt, hepatitt, hypofysitt, hypo- / hypertyreose. Immunrelaterte bivirkninger er hyppigere ved kombinasjonen ipilimumab / nivolumab enn ved enkeltstoffene

Se protokoll kapittel 7.4.3.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Immunterapi-bivirkninger - akuttmedisinsk prosedyre - 3. Fremgangsmåte

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg