Tularemi

Tularemi (harepest) skyldes infeksjon med bakterien Francisella tularensis. I Norge/Europa finnes kun F. tularensis subsp. holarctica som generelt gir mindre alvorlig sykdom enn den Nord-Amerikanske varianten F. tularensis subsp. tularenis. Potensiale for bruk i bioterror. Smittereservoar hos hare og smågnagere. Bakterien kan overføres fra smittede dyr eller deres ekskreter til mennesker via direkte kontakt (hud eller slimhinner), inhalasjon, drikkevann, mat, flått, mygg og andre stikkende innsekter.

Fokus for infeksjon og symptomer, avhenger delvis av smittemåte. Tularemi kan gi sår, glandelsvulst, faryngitt/tonsilitt, pneumoni, konjunktivitt, uspesifikk febersykdom mv.

Diagnostikk ved dyrkning, PCR og/eller serologi. Prøver sendes referanselab. på St. Olavs hospital.

Behandling med ciprofloxacin eller gentamicin er best dokumentert. Generelt god prognose. 

Tularemi (harepest) er en zoonose forårsaket av Francisella tularensis, en aerob, gram negativ, kokkoid stavbakterie. Sykdommen er endemisk i hele den nordlige hemisfære.

• I Norge og Europa/Asia: F. tularensis subsp. holarctica (type B)
• I Nord-Amerika: F. tularensis subsp. tularensis (type A). Denne er mer virulent.

Smittereservoar antas i hovedsak å være hare og smågnagere (mus, lemen). Bakterien er påvist hos mange dyrearter, alt fra encellede organismer til pattedyr. Tularemi hos hare er vanligvis dødelig.  Bakterien kan overføres fra smittede dyr eller deres ekskreter til mennesker via direkte kontakt (hud eller slimhinner), inhalasjon, drikkevann, mat, flått, mygg og andre stikkende innsekter. Bakterien kan leve lenge intracellulært i amøber i vann, og det har vært flere vannbårne utbrudd i Norge. Det meldes flest tilfeller av tularemi sensommer og høst, spesielt i år med stor smågnagerbestand. De fleste tilfellene er fra Østlandet og Trøndelag. Også en del utenlandssmitte, i hovedsak fra Sverige.

F. tularansis spp. har lav smittedose. Dette sammen med mulighet for smitte via aerosol, gjør at bakterien kan være egnet til villet spredning (bioterror/biologisk krigføring). Dette gjelder spesielt F. tularensis subsp. tularensis (type A), som er klassifisert som smitterisikogruppe 3. F. tularensis type B er klassifisert som smitterisikogruppe 2. Både kultur og prøvemateriale skal håndteres etter egne varsomhetsregler for å unngå laboratoriesmitte.

Lav smittedose! F. tularensis kan overleve i mange uker i kalde, fuktige omgivelser.

• Hud: Direkte kontakt med dyr, f.eks. jegere, insektstikk eller flåttbitt, hunde- og kattebitt/klor.  Smitte etter bading/vassing er beskrevet.
• Konjunktiva: Fra kontaminerte hender, sprut (kroppsvæske fra dyr) eller ved bading/svømming i kontaminert vann/sjø/elv.
• Inhalasjon: Kontaminert støv (fra smågnager ekskrementer), f.eks. ved gressklipping, feiing av vedbod, riving av gamle hus/hytter.
• Drikke: av kontaminert vann, typisk fra brønn eller direkte fra naturen (bekker og vann).
• Mat: inntak av utilstrekkelig varmebehandlet infisert kjøtt, eller kontaminert mat (sjelden).
• Laboratoriesmitte: inhalasjon eller ved direkte kontakt med hud.

Inkubasjonstid 2–20 dager, vanligvis 3–5 dager. Sykdommen starter vanligvis akutt med uspesifikke symptomer som feber, frysninger, hodepine og tretthet. Kan ellers forløpe lavgradig over tid, ofte med forsinket diagnose.

Forskjellige sykdomsmanifestasjoner avspeiler bakteriens inngangsport i kroppen. Stor variasjon i vanligste smittemåte, og forekomst av de ulike syndromene, mellom regioner/land, og til ulike tider.

Ulceroglandulær og glandulær (regional lymfeknutesvulst)

• Smitte direkte gjennom huden/sår (se over)
• Ved begge former oppstår smertefulle, forstørrede regionale lymfeknuter som ofte suppurerer og spontanperforerer.
• Ved ulceroglandulær tularemi ses et sår med sentral nekrose der bakterien har trengt inn i kroppen, ved glandulær form kun regional glandelsvulst. Sår kan debutere etter glandelsvulst.  

Okuloglandulær

• Smitte gjennom konjunktiva
• Konjunktivitt
• Ofte ledsagende regional glandelsvulst

Orofaryngeal

• Smitte gjennom inntak av kontaminert vann eller mat
• Lymfeknutesvulst på halsen, faryngitt eller tonsilitt, ev. med sår, hodepine og feber

Pneumoni

• Som regel smitte ved inhalasjon
• Kan også skyldes sekundær hematogen til spredning fra andre foci
• Ofte noduli og/eller mediastinale lymfeknuter med sentralt henfall
  • Ikke sjelden mistenkes primær lungekreft initialt

Systemisk (tyføs)

• Ofte komplikasjon til peroral smitte
• Kan oppstå uavhengig av smittemåte, med eller uten lokal/regional klinikk
• Gastroenteritt-symptomer forekommer (magesmerter, oppkast, diaré)

Differensialdiagnoser

Tuberkulose og atypiske mykobakterier, lungekreft, lymfom, bartonellose (cat-scratch disease), toxoplasmose, mononukleose, streptokokkhals, gastroenteritt

Sekundære hudmanifestasjoner (opptil 50 % i enkelte rapporter)

• Ulike varianter – makulopapuløst utslett, vesikler, erythema multiforme, erythema nodosum, urticaria.

Ubehandlet kan sykdommen vare i uker til måneder og etterfølges noen ganger av langvarig tretthet. Spontan tilheling mulig.

• Andre organmanifestasjoner er sjeldent, men f. eks. endokarditt, meningitt, artritt/osteomyelitt er beskrevet.
• Økt risiko for komplikasjoner og residiv ved forsinket diagnose/behandling.
• Lav dødelighet ved Type B (Europa/Asia). Type A (Nord-Amerika) kan ha dødelighet opp til 30 %.

Vanlige blodprøver er uspesifikke med leukopeni/leukocytose, trombocytopeni, lav natrium og/eller økte levertransaminaser. Diagnose oftest avhengig av en klinisk mistanke og målrettet prøvetaking.  

Tilgjengelige diagnostiske metoder varierer mellom laboratoriene. Francisella kan vokse på standard aerob blodkulturflasker, men ofte vekst først etter 7 dager. Vekst på fast medium gjerne etter 3 dager. Prøvemateriale, serum eller kultur kan sendes referanselaboratoriet ved Avd. for medisinsk mikrobiologi, St. Olavs hospital, for utvidet analyse eller verifisering. Drikkevannskilde kan undersøkes ved å sende inn vannfilter.

• NB! Viktig med gode kliniske opplysninger på rekvisisjonen (inkl. varighet, eksponeringstidspunkt osv.), og notert mistanke om tularemi, for korrekt tolkning og håndtering av prøve (risiko for lab.smitte).

Francisella tularensis dyrkning (inkl. resistenstesting).

• Aspirat eller biopsi fra glandel, abscess eller sår
• Nedre luftveisprøver - ekspektorat, trakealaspirat, ind. sputum, BAL
• Penselprøve* fra hals, sår eller konjunktiva.
  • Ved tørt hudsår, løft på skorpen med nål e.l.
• Spinalvæske, pleuravæske

PCR på direkte materiale (se over)*

* Ved penselprøve, bruk både transportmedium for dyrkning og PCR.

F. tularensis PCR i fullblod, som del av muliplex PCR panel, er tilgjengelig enkelte steder (global fever panel).

Blodkultur 

NB! Be om forlenget inkubasjon ved mistanke.

Serologi

• Mikroagglutinasjonsmetodikk
• ELISA for påvisning av spesifikt IgM- og IgG-antistoff.
  • Kliniske opplysninger viktig for tolkningen
  • Antistoffer kan komme sent i forløpet (opptil 6 uker)
    • Gjenta serologi ved mistanke
    • Merk rekv. som kontrollprøve for parallell-testing
• Hurtigtest (immunkromotografi)

Histopatologisk undersøkelse av lymfeknute viser i typiske tilfeller granulomatøs betennelse.

Ciprofloxacin er vanligvis 1. valg, mens gentamicin er aktuelt ved alvorlig sykdom eller bakteriemi. Doxycyclin kan benyttes, men er bakteriostatisk og assosiert med høyere residivrate. F. tularensis er resistent mot betalaktam-antibiotika og trimetoprim-sulfa. Varierende sensitivitet for makrolider (ca 50% resistens i Norge), og bør kun benyttes ved kjent følsomhet.

Begrenset kunnskap om optimal dose/varighet. Høyere residivrate ved sen diagnose/behandling (> 2 uker fra symptomdebut).

• Alvorlig sykdom: Gentamicin 5-7 mg/kg x 1 iv i 7-10 dager.

(Ev. overgang til po ciprofloksacin)

• Mild/moderat sykdom: Ciprofloksacin 500-750 mg x 2 po i 10 -14 dager.

(Alternativ: Doxycyclin 200 mg/d i 2-3 uker)

• • Forlenget kur (2-4 uker) vurderes ved sen/forsinket diagnose

Kombinasjonsbehandling

Kombinasjonsbehandling (gentamicin + ciprofloksacin/doksycyclin) aktuelt ved

• Meningitt: 1-2 uker kombinasjonsbehandling + 1-2 uker (tot. 3 uker) monoteterapi (ciprofloxacin/doxycyklin)
• Endokarditt: 2 uker kombinasjonsbehandling + 2-4 uker ciprofloxacin
• Proteseinfeksjon: 1-2 uker kombinasjonsbehandling. Ca 6-12 uker total behandlingstid, avh av kirurgisk håndtering.
• Kritisk sykdom, spesielt ved mistanke om tularemi type A pneumoni
  • • Biologisk terror
    • Smitte fra det nordamerikanske kontinent

Gravide

Ciprofloxacin 1. valg. Gentamicin og doxycyclin bør unngås, spesielt i 2. og 3. trimester. Dersom bekreftet følsomhet, kan erytromycin eller azitromycin benyttes.

Forebyggende behandling

• Aktuelt f.eks. ved laboratorieuhell og bioterror
• Ciprofloksacin 500 mg x 2 po eller doksycyclin 100 mg x 2 po i 14 dager

Kirurgisk behandling

• Drenasje (abscess og empyem)

Basale smitteverntiltak. Enerom ikke nødvendig. Smitter ikke mellom mennesker.

1. Skriftlig nominativ melding til MSIS (gruppe A-sykdom)
2. Varslingsplikt ved utbrudd, og ved mistanke om smitte fra næringsmidler, til kommunelegen, evt FHI (v/ e-post eller tlf. dagtid)
3. Ved mistanke om bioterror, varsling til Smittevernvakten ved FHI (Tlf. 21 07 63 48; døgnåpen)