Tyreoideasykdom forekommer hyppigere hos kvinner enn hos menn.

Produksjon og metabolisme

Glandula tyreoidea produserer hormonene tyroksin (T4), trijodtyronin (T3) og revers T3 (rT3). Av disse har T4 og T3 biologisk effekt, mens rT3 er inaktivt. På molar basis er T3 3-5 ganger så virksomt som T4, og det er først og fremst T3 som formidler den biologiske effekten.

Figur 1: tyreoideahormonenes sekresjon og regulering (Sand, Sjaastad, Haug. Menneskets fysiologi, ISBN978-82-05-42341-1)).

Ekstratyreoidalt (lever, nyrer o.a. vev) dejoderer T4 til T3 og rT3 (figur 1). T4 er et prohormon som perifert omdannes til aktivt T3 eller inaktivt rT3. Derfor produseres bare henholdsvis 20 % og 5 % av det T3 og rT3 som sirkulerer i blodet i tyreoidea.
Tyroksin transporteres aktivt inn i cellene gjennom cellemembranene av transportproteiner som MCT8 og OATP1C1.

Den effektive perifere omsetningen av T4 til T3 er årsaken til at hypotyreose kan behandles adekvat med T4 alene, uten ekstra tilførsel av T3. Den perifere dejodering av T4 er under strikt metabolsk kontroll (frie fettsyrer, kortisol, adrenalin (1)).
Ved akutt sykdom (febertilstander, akutt hjerteinfarkt o.l.) reduseres omdannelsen til T3 sterkt samtidig som konversjonen til rT3 øker tilsvarende (se NTI-syndromet nedenfor).

Regulering

Tyreoideas hormonproduksjon reguleres etter termostatprinsippet (tyreostat) ved et samspill mellom de TSH-produserende cellene i hypofysens forlapp og tyreoidea (figur 2).

Figur 2: regulering av TSH sekresjon (Sand, Sjaastad, Haug. Menneskets fysiologi).

TSH stimulerer hormonproduksjonen i follikkelcellene, mens T4/T3 har negativ tilbakekoplingseffekt på TSH produksjonen fra hypofysen. Hypothalamus produserer et TSH-frigjørende hormon (TRH) som stimulerer hypofysens TSH-sekresjon, og på denne måten regulerer hypothalamus tyreostatens «setpoint».

Den negative tilbakekoplingseffekten av T4 og T3 på TSH produksjonen i hypofysen forklarer hvorfor serum TSH er det mest sensitive parameter på tyreoideas funksjonstilstand.
Forutsatt normal hypofyse/hypothalamus funksjon vil serum TSH-konsentrasjonen til enhver tid reflektere om konsentrasjonen av T4 og T3 er normal. Enkelte unntak der man ikke kan basere behandlingen alene på TSH finnes: f.eks. tidlig i Graves forløp eller tidlig i graviditet. Det er viktig å være klar over at hos det enkelte individ reguleres T4 og T3 innen mye snevrere grenser enn det som defineres som normalområdet for en befolkning. Alle har et individuelt «setpoint» som er genetisk bestemt. Det fører til at TSH av og til er unormal til tross for at serum T4 og T3 er innenfor de normale grenser. I slike situasjoner indikerer den unormale TSH at tyreoideas funksjon ikke er optimal (se subklinisk tyreoideasykdom nedenfor).

Proteinbninding i serum

Tyreoideahormonene transporteres i blodet bundet til tre ulike serumproteiner: Tyroksin-bindende globulin (TBG), albumin (Alb) og transtyretin (TTR). Av disse er TBG det viktigste og binder 70-80 % av tyroksinet.

Tabell 1: Binding av T4 og T3 til bindeproteiner i blodbanen.

I blodet er det likevekt mellom den frie og den proteinbundne hormonfraksjonen. Fordi bindeproteinene har høy affinitet og stor kapasitet, utgjør den frie fraksjonen av T4 og T3 bare 0,03 % og 0,3 % av den totale konsentrasjonen. Det er imidlertid den ubundne fraksjonen som har biologisk betydning, fordi bare de frie hormonmolekylene kan passere cellemembranen og binde seg til intracellulære reseptorer og gi biologisk effekt.

Endringer i konsentrasjonen av TBG (figur 3) fører til endringer i den totale konsentrasjonen av tyreoideahormonene. Dette fører ikke til endringer i konsentrasjon av fritt hormon. Det er den frie fraksjonen som har tilbakekoplingseffekt på de TSH-produserende cellene. Serumkonsentrasjonen av fritt T4 og fritt T3 er et bedre mål på tyreoideas funksjon enn den totale konsentrasjonen av de samme hormoner (se graviditet nedenfor).

Illustrasjon tegnet av Marianne Loraas

Figur 3: binding av T4 til TBG b) Sand, Sjaastad, Haug. Menneskets fysiologi

De frie konsentrasjonene måles i rutinelaboratoriene direkte med immunologiske metoder men disse er beheftet med interferens, se under. En mer tidkrevende og ressurskrevende måling med væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC-MS/MS) etter likevektsdialyse er gullstandard.

Virkingsmekanisme

For å ha biologisk effekt må trijodtyronin (T3) først binde seg til intracellulære reseptorer i kjernen. Dette resulterer i endret produksjon av forskjellige typer mRNA som endrer proteinsyntesen og derved endrer biologisk respons. Det er beskrevet genetisk betingede defekter i reseptorene for tyreoideahormon (se tyreoideahormonresistens nedenfor).

Normal tyreoideafunksjon krever normal funksjon i tyreoidea, hypofyse og hypothalamus. Derfor inndeles både hypotyreosene og hypertyreosene i tre grupper etter hvor sykdomsårsaken er lokalisert: primær (tyreogen), sekundær (hypofysær) og tertiær (hypotalamisk).

Nedsatt produksjon - hypotyreose

Primær (tyreogen) manifest hypotyreose

TSH-konsentrasjonen er forhøyet. Dette funn er et absolutt krav for å stille diagnosen
primær hypotyreose. Forhøyet TSH er det mest sensitive parameter ved denne tilstanden og vil initialt kunne være eneste patologiske laboratoriefunn før hypotyreosen blir manifest med for lav fritt T4 konsentrasjon.

Den perifere omsetningen av T4 til T3 er årsaken til at hypotyreose kan behandles adekvat med T4 alene, uten ekstra tilførsel av T3. En del pasienter opplever vedvarende hypotyreote symptomer på monoterapi med T4. Det er postulert at genetisk variasjon i bl.a. dejodaser kan være årsak til vekslende effekt av T4 behandling. Studier av dette har gitt ulike konklusjoner. Det trengs store randomiserte og kontrollerte studier for å få bragt på det rene om kombinasjonsbehandling med T4 +T3 kan være fordelaktig for enkelte pasient- grupper (2). Hvilket forhold mellom L-tyroksin og L-trijodtyronin som i så fall er optimal substitusjonsdose er gjenstand for diskusjon, det foreslåes en ratio mellom 13:1 og 20:1 (3,4).

Hypotyreose som er uttalt eller har stått lenge kan bl.a. føre til forhøyet prolaktin fordi TRH stimulerer de prolaktinproduserende cellene i hypofysen.

Latent (subklinisk) hypotyreose

Med latent eller subklinisk hypotyreose mener vi en forhøyet -konsentrasjon og normal konsentrasjon av fritt T4. Denne tilstanden finnes hos ca. 5 % kvinner og 3,5 % menn. (5) Mange av disse har forhøyet TPO-antistoff som tegn på en autoimmun tyreoiditt (Hashimoto). Ved påvist forhøyet TSH bør prøven gjentas et par uker til måneder senere sammen med fritt T4 og anti-TPO; opp til 1/3 del vil da ha normalisert sine prøver igjen. Isolert forhøyet TSH kan sees i startfasen av en kronisk autoimmun tyreoiditt, og i rekonvalesens fasen etter post-partum og subakutt tyreoiditt, jodmangel, litium- eller amiodaron-behandling (Cordarone), og etter alvorlig ikke-tyreoidal sykdom. Det er enighet om at man ved latent autoimmun hypotyreose hos gravide eller ved planlagt graviditet bør gi tyroksinbehandling for å normalisere TSH. I svangerskapet gis levotyroksin om TSH stiger over det trimester-spesifikke referanseområdet. Ved mild latent hypotyreose og samtidig negativ anti-TPO (og fravær av andre tyreoideasykdommer, f.eks. tilstand etter radiojod eller hemityreoidektomi) er det økt, men ikke en absolutt indikasjon for tyroksinbehandling.

Ved forhøyet TSH - konsentrasjon opp til 10 mIU/l, normal konsentrasjon for fritt T4 og fritt T3 og hypotyreosesymptomer (ofte uspesifikke) kan det, hvis pasienten ønsker det, være indikasjon for å prøve tyroksinbehandling i 6-12 måneder for å vurdere effekten på symptomer. Ved symptombedrende effekt fortsettes behandlingen. Hvis man velger ikke å behandle, bør symptomer på hypotyreose og TSH sjekkes hver 6-12 måneder. Et seponeringsforsøk under nøye kontroll etter 1-2 år bør vurderes, studier viser at mange som står på tyroksinbehandlingen grunnet latent hypotyreose ikke behøver det livslangt. Dette vil selvsagt avhenge av underliggende tilstand, f.eks. anti-TPO verdier. Det skilles mellom mild og mer alvorlig (TSH > 10 mIU/L) latent hypotyreose (6). Alle med gjentatt målt TSH > 10 mIU/l bør behandles med tyroksin. Helseundersøkelsen i Nord Trøndelag viste at om lag 70 % av normalbefolkningen hadde en TSH mellom 0,5 - 2 mIU/L og er derfor brukt som behandlingsmål (7). Klinikk betyr mer enn prøvesvar. Man bør være forsiktig med å overdosere da eldre pasienter med supprimert TSH har økt risiko for hjerte-arytmi og osteoporose.

Hypofysær (sekundær) hypotyreose

En sjelden tilstand som i praksis alltid opptrer i forbindelse med andre tegn til hypofysesvikt. En bivirkning av onkologisk immunterapi er hypofysitt som kan gi sekundær hypotyreose.
Det typiske funn er lave serumkonsentrasjoner av fritt T4 og eller fritt T3 og lav eller inadekvat normal TSH.

Hypotalamisk (tertiær) hypotyreose

En meget sjelden tilstand som gjerne opptrer isolert og uten tegn til andre forstyrrelser i hypofysens funksjon. Det typiske laboratoriefunn er lave serumkonsentrasjoner av T4, T3 og TSH.

Medfødt hypotyreose

Permanent
Medfødt hypotyreose er en meget alvorlig tilstand pga. faren for hjerneskade dersom behandling ikke startes raskt nok. Derfor gjennomføres det i Norge en nyfødtscreening for hypotyreose. Insidensen av kongenitt hypotyreose pr. år er rundt 1:3000, tilfellene skyldes i 75 - 85 % svikt i organogenesen (Tyroid dysgenese) som leder til ektopi, hypoplasi eller aplasi av tyreoidea. Hos kun 5% av disse har man funnet genetisk årsak. De resterende 15% har defekt hormonsyntese (dyshormonogenese) og her har majoriteten genetisk etiologi; svikt i jod transport, feil i syntese av TSH, TSH-reseptor eller tyreoideahormonreseptor, svikt i transport av tyroksin over cellemebranen m.mer (8). Avdeling for Medisinsk genetikk OUS tilbyr genpanel for utredning av medfødt hypotyreose (Genetikkportalen.no).

Forbigående
Forbigående medfødt hypotyreose er sjelden i Norge. Vanligst er placentær passasje fra mor til foster av blokkerende TSH-reseptor antistoffer (blokkerende TRAS). Jodmangel eller jod-overskudd kan gi forbigående hypotyreose.

Økt produksjon - hypertyreose

Primær (tyreogen) manifest hypertyreose

Påvisning av supprimert TSH er et absolutt krav for å stille diagnosen primær hypertyreose. fritt T4 og fritt T3 er forhøyet, økningen er omtrent like stor i total og fri fraksjon, fordi hypertyreose bare lettgradig reduserer konsentrasjonen av TBG % (9).

Primær hypertyreose skyldes i de fleste tilfeller en autoimmun sykdom forårsaket av TSH reseptor autoantistoffer (TRAS), som stimulerer til økt tyroksin-produksjon. Autoimmun hypertyreose er også kjent som Graves' eller Basedows sykdom. Også virus-utløste eller autoimmune tyreoiditter (Hashimoto) kan gi opphav til hypertyreose særlig i begynnelsen før det går over i en permanent hypotyreose (destruksjonshypertyreose, Hashimo-toksikose), forløpet kan derfor være svingende mellom hyper-, eu- og hypotyreose. Sjeldnere er T4- og/eller T3-produserende toksiske adenomer som må mistenkes ved TRAS negativ hypertyeose.

I sjeldne tilfeller kan det dannes TRAS som blokkerer aktiviteten til TSH-reseptor slik at pasienten blir hypotyreot. Enkelte pasienter har både stimulerende og blokkerende TRAS, noe som kan gi svingende stoffskifte. De fleste analysemetoder som brukes i rutinelaboratoriene måler både stimulerende og blokkerende TRAS.
Enkelte ganger finnes bare forhøyet serum T3 (T3-toksikose). Det ses som regel i begynnelsen av den autoimmune hypertyreose; etter noen tid er også T4 forhøyet. Ellers kan isolert T3-forhøyelse ses ved behandling med triiodotyronin (Liotyronin) eller tyreoideaekstrakt fra svin og ved autonome knuter i tyreoidea (10).

Latent (subklinisk) hypertyreose

Situasjonen hvor TSH er supprimert, og hvor serumkonsentrasjonen av fritt T4 og fritt T3 er normal. Disse pasientene kan være symptomfrie eller ha symptomer/funn på tyreotoksikose. Påvisning av antistoffer (TRAS, TPO-antistoff) taler for tyreoideasykdom. Kontroll av prøvene er viktig for å se om det er forhøyede konsentrasjoner i gjentatte prøver (jfr. ofte svingende forløp ved f.eks. Hashitoksikose). Vanligste årsak til supprimert TSH og normal FT4, FT3 er overbehandling med levaxin, liotyronin eller tyreoidea-ekstrakt fra svin. Særlig hos eldre er årsaken ofte et toksisk adenom eller multinodulært knutestruma.

Hypofysær (sekundær) hypertyreose

Årsaken er en TSH-produserende hypofysetumor. Dette er en svært sjelden tilstand. Det typiske laboratoriefunn er forhøyet TSH og samtidig forhøyet T4 og T3. Dersom tumor komprimerer hypofysestilken, vil pasienten også få forhøyet prolaktin samtidig som konsentrasjonen av de andre hypofysehormonene synker (hypopituitarisme).

Hypotalamisk (tertiær) hypertyreose

Denne typen er ekstremt sjelden og skyldes overproduksjon av TSH-releasing hormon (TRH). Laboratoriefunnene er som ved hypofysær hypertyreose, men dessuten vil pasientene regelmessig ha forhøyet prolaktin da TRH også stimulerer de prolaktinproduserende cellene i hypofyseforlappen (laktotropene). TRH kan måles i perifert blod, men det har ingen diagnostisk verdi fordi TRH i serum hovedsakelig kommer fra gastrointestinalkanalen (11).

Spesielle forhold

Tyreoideafunksjonen hos nyfødte

Umiddelbart etter fødselen opptrer en kraftig, kulde-utløst, økning av TSH-konsentrasjonen. TSH-konsentrasjonen kan i første levedøgn stige til konsentrasjoner over 50 mIU/l. Deretter kommer et raskt fall i TSH til under 9 mIU/l 5-7 dager etter fødselen. Når man skal vurdere tyreoideafunksjonen hos nyfødte, må man være klar over dette. Økningen i TSH stimulerer en mer langvarig økning i T3 og T4. Årsaken til TSH-økningen er først og fremst at barnet ved fødselen produserer lite T3 og mye reverse T3. Det har derfor en funksjonell, primær hypotyreose. Denne korrigeres i løpet av de første par levedøgn, fordi den perifere omsetningen av T4 endres til T3 i stedet for rT3. Nyfødte har økt konsentrasjon av TBG, og det medfører at T4-konsentrasjonen er i øvre normalområde (figur 4).

Figur 4: Føtal og neonatal variasjon i TSH og tyreoideahormoner. Referanseverdiene er av-hengig av laboratoriemetoden som er brukt. Figur fra Polak et al. (2004) Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 18, 289–302.

NTI-syndromet

Alvorlige ikke-tyreoidale sykdommer (nonthyreoidal illness, NTI) fører regelmessig til betydelige forandringer i serumkonsentrasjonen av de forskjellige tyreoideahormonene (figur 5). De samme forandringene kan også sees ved alvorlig underernæring (< 400 kcal/dag). Ved milde eller moderate sykdommer er bare T3 nedsatt. Ved alvorlige sykdommer er også T4 redusert. Til tross for de lave konsentrasjonene av T3 og T4 stiger ikke TSH-konsentrasjonen. Dette viser at hypofysens sensitivitet for T3/T4 er endret ved lav næringstilgang. Samtidig med reduksjonen i T3 og T4 er reverse T3 betydelig forhøyet. Årsakene til disse endringene er endret perifer dejodering av T4 med redusert dannelse av T3 og økt omsetning til rT3. Det skjer dessuten en kraftigere reduksjon i T4 enn i fri T4. Det skyldes en reduksjon i TBG's bindingskapasitet for T3 og T4, bl.a. pga. binding av frie fettsyrer til TBG og redusert TBG-affinitet for T3/T4 og at TBG synker ved akutt fase. Mortaliteten Ved NTIS kan være så høy som 80% når TT4 synker under 26 nmol/L (12).
Det kan ofte være vanskelig å skille mellom sekundær hypotyreose og laboratorieresultatene ved NTI-syndromet. I de tilfellene hvor det er viktig å få en korrekt diagnose, vil bestemmelse av reverse T3 gi svaret. Tyroksinbehandling er ikke indisert ved nonthyroidal illness.

Figur 5: TSH- og tyreoideahormon konsentrasjon ved NTI (Warner et al. (2010), J Endocrinol, 205, 1-13).

Tyreoidea i graviditet

Serumkonsentrasjonen av TBG øker kraftig i første trimester. TBG-konsentrasjonen i siste halvdel av graviditeten er vanligvis mer enn 2 ganger høyere enn før befruktningen. Økningen i TBG-konsentrasjonen skyldes den økte østrogenproduksjonen i graviditeten. TBG-økningen medfører en stigning i konsentrasjonen av både T4 og T3, mens konsentrasjonen av fritt T4 og fritt T3 synker. Den negative tilbakekoplingsreguleringen (figur 2) fungerer normalt, og TSH er derfor det beste mål på tyreoideas funksjon også hos gravide i andre og tredje trimester. Humant koriongonadotropin (hCG) ligner på TSH og kan gi fysiologisk TSH suppresjon. Høy hCG-produksjon fra placenta fører til at referanseområdet for TSH synker i første trimester. Tilstanden sees ofte ved hyperemesis gravidarum og kan gi hCG utløst hypertyreose. Fra 12 svangerskapsuke normaliserer seg TSH oftest. Behandling er som regel ikke indisert, men det kan være viktig å utelukke andre årsaker, f.eks. underliggende Graves sykdom (TRAS).

T4-behovet øker med 25-50% i graviditeten (13). Det skyldes blant annet placentær T4-transport til fosteret. Gravide som behandles med T4, vil derfor oftest ha behov for å få T4-dosen økt tidlig i svangerskapet. Målet er at T4-dosen tilpasses slik at TSH-konsentrasjon er normal vurdert ut fra trimesterspesifikke referansegrenser. Det er anbefalt at kvinnen øker tyroksindosen med 30 % straks svangerskapet er bekreftet og at dosen så finjusteres etter neste prøve, vanligvis 3 uker senere.

Subakutt tyreoiditt

Subakutt tyreoiditt er en sjelden sykdom. Pasientene søker gjerne lege pga. halssmerter, ofte lokalisert til tyreoidea, feber og allmennsymptomer. CRP og SR er høy og veivisende. Subakutt tyreoiditt utløses av virusinfeksjoner og er en destruksjonstyreoiditt. Forløpet har typisk flere faser som varer flere uker til måneder. I den akutte fasen er pasienten gjerne hypertyreot. Deretter normaliseres tyreoideafunksjonen, av og til etter en forbigående fase hvor pasienten er hypotyreot. Tyreoideafunksjonen er oftest normalisert innen 6-12 måneder. Diagnosen kan sikres scintigrafisk ved å påvise lavt ¹³¹I-eller ⁹⁹mTc opptak i den hypertyreote fasen. Scintigrafi er imidlertid ofte unødvendig ved klart klinisk bilde. I reconvalenens-fasen er aktivitets opptaket gjerne lett forhøyet ved scintigrafi (figur 6). Lav blodflow i tyreoidea påvist ved doppler ultralyd i hypertyreot fase tyder på destruksjonstyreoidtt.

Figur 6: TSH-, T4- og T3-konsentrasjoner og radiojod-opptak under subakutt tyreoiditt (www.lecturio.com).

Tyreoidea autoantistoffer

Vi kjenner i dag 3 typer autoantistoffer rettet mot antigener i tyreoideas follikkelceller.

TSH-reseptor antistoffer (TRAS)

Antistoffer mot TSH-reseptor (TRAS) er som regel stimulerende. De fremkaller overproduksjon av tyroksin og fører til hypertyreose (Graves' sykdom). TRAS kan en sjelden gang være blokkerende, dvs. at TSH-effekten bortfaller, og hormonproduksjonen faller slik at pasienten blir hypotyreot. Noen ganger forekommer det blanding av både stimulerende og blokkerende TRAS, og det kliniske bildet vil da reflekteres av forholdet mellom dem. Svingninger i sykdomsaktiviteten kan noen ganger skyldes endringer i dette forholdet og vil kunne vanskeliggjøre optimal medikamentell behandling. Disse antistoffene er monoklonale, de er sykdomsfremkallende, og gir Graves' sykdom. Man har nytte av å måle TRAS i følgende situasjoner:

Diagnostisk

Påvisning av TRAS- antistoffer bekrefter diagnosen Graves' sykdom. TRAS påvises hos 90-100% av pasientene med Graves' sykdom. Konsentrasjonen av TRAS reflekterer aktiviteten i den autoimmune prosessen og bestemmelse av slike antistoffer er til nytte ved oppfølging av Graves hypertyreose. Vedvarende lave titter av TRAS < 3 mIU/L kan ikke tillegges for stor betydning når man overveier å avslutte behandling med tyreostatika da TRAS kan være lett forhøyet grunnet interferens fra andre auto- antistoffer (14). Det anbefales å bestemme TRAS før behandlingen starter og før man seponerer behandlingen. Anbefalt behandlingstid er 12-18 måneder. Forløpskontroll av TRAS kan være nyttig hver 6 mnd. under behandling for Graves sykdom. Et signifikant fall i TRAS i løpet av behandlingstiden til normale eller lett forhøyede verdier tyder på at man med hell kan seponere behandlingen.

Neonatal hypertyreose

Hypertyreose hos nyfødte er meget sjelden. TRAS kan passere placenta og stimulere fosterets tyreoideafunksjon. Hvis moren i tredje trimester har TRAS ≥ 3 x øvre normalverdi for metoden kan barnet ha hypertyreose ved fødselen. Leger som følger barnet under graviditet og etter fødsel bør derfor få beskjed om at mor har høye TRAS verdier for å vurdere behovet for neonatal og postnatal monitorering.

Oftalmopati ved Graves sykdom

For å skille endokrin oftalmopati fra andre typer av oftalmopati kan bestemmelse av TRAS være nyttig.

Antistoffer mot tyreoperoksidase (TPO-antistoffer)

Autoimmun tyreoiditt (Hashimoto) er en T-celle mediert sykdom. Antistoffene er polyklonale og sekundære i forhold til ødeleggelsen av follikkelcellene. TPO-antistoffer påvises hos 80-90 % av dem som har autoimmun tyreoiditt og måles nå med luminoimmunoassay som er langt mer sensitiv og spesifikk enn de tidligere metoder. Påvisning av TPO-antistoff er til nytte diagnostisk. Ved subklinisk hypotyreose vil påvisning av TPO-antistoffer taler for tyroksinbehandling fordi den autoimmune prosessen som regel fører til permanent hypotyreose i løpet av et par års tid.

Antistoffer mot tyreoglobulin (anti-Tg)

Anti-Tg forekommer i de samme situasjoner som anti-TPO. Disse antistoffene er også polyklonale og sekundære til den T-celle medierte ødeleggelsen av follikkelcellene. Bestemmelse av både anti-TPO og anti-Tg gjør at man i mer enn 90 % av tilfellene med autoimmun tyreoiditt finner økt konsentrasjon av antistoffer. Anti-Tg er imidlertid av mindre verdi både diagnostisk og prognostisk enn anti-TPO.

Genetiske årsaker til diskordante tyreoidea-svar

Eutyreoid hypertyroksinemi

Eutyreoid hypertyroksinemi er tilstander der laboratoriene måler forhøyde T4 (tyroksin) eller fritt T4 konsentrasjoner uten at pasienten har hypertyreose. Dette kan skyldes feil i bindeproteinene for tyroksin i blodbanen:

-mangel på eller forhøyet konsentrasjon av tyroksinbindende globulin (TBG)
-familiær dysalbuminemisk hypertyroksinemi (FDH)
-varianter i genet for transtyretin (TTR)

Om disse tilstandene gir seg utslag i forhøyde T4 eller fritt T4 svar, varierer mellom de enkelte laboratorier og har sammenheng med metodeprinsippene som benyttes. Riktig diagnose er også avhengig av hvilke analyser som utføres og tolkningen av disse. Det er spesielt viktig å tenke på eutyreoid hypertyroksinemi og metodeproblemer ved fritt T4-konsentrasjon som ikke passer med klinikk eller TSH-konsentrasjon (15).

TBG-mangel

Dette skyldes en x-bundet mutasjon (Serpina 7-genet) og derfor er TBG mangel vanligst hos menn. Ved komplett TBG-mangel (prevalens på 1:15000) er TBG-konsentrasjonen < 5 mg/L, total tyroksin er lav mens fritt tyroksin er forhøyet. Ved partiell TBG mangel (prevalens 1:4000) måles lav total T4. TBG har ett bindingssted for tyroksin og binder T4 med noe høyere affinitet enn T3.

Det er beskrevet sjeldne arvelige x-bundne duplikasjoner eller triplikasjoner som gir økt TBG produksjon.

Familiær dysalbuminemisk hypertyroksinemi

Albumin har fire bindings-steder for tyroksin, affiniteten for T4 og T3 er 10.000 ganger lavere enn den til TBG. Familiær dysalbuminemisk hypertyroksinemi (FDH) skyldes varianter i albumingenet som fører til at tyroksin bindes 10-15 ganger sterkere til albumin. Prevalens av FDH i dansk befolkning 1:10 000. Den mest utbredte varianten er Arginin-242-Histidin som opptrer spesielt hyppig hos latinamerikanere. Dette fører til forhøyd konsentrasjon av total T4.
I mange laboratorier vil også fritt T4 bli målt forhøyet, og pasienten kan risikere å bli behandlet for hypertyreose. Hormonlaboratoriet anvender en 2-steps metode for fritt T4 som vasker bort det muterte albuminet slik at det ikke interferer så mye i målemetoden. Da blir måling av fritt T4 konsentrasjonen riktigere.

Varianter i genet for Transthyretin (TTR)

Transthyretin har to bindingssteder for Tyroksin og binder T4 sterkere enn T3. Varianter i codon 129 i TTR øker affiniteten for tyreoideahormon 10 ganger. Variantene er sjeldne og sekvensering av TTR-genet vil kun avsløre årsaken til 2% av individene med eutyreot hypertyroksinemi. I codon 129 finnes det også en variant som gir amyloidotisk polynevropati. Sekvensering av TTR genet eller SNP analyse av codon 229 vil derfor kunne avsløre annen og mer alvorlig patologi.

Tyreoideahormonresistens

Det finnes to T3 reseptorgener, THRA og THRB, lokalisert på henholdsvis kromosom 17 og 3. Disse gir opphav til tyreoideahormonreseptor subtyper, henholdsvis T3-reseptor-α1 og α2 og T3-reseptor-β1 og β2, som er ulike med hensyn på potens, affinitet og vevsdistribusjon.
(16,17). Mutasjonene rammer oftest den hormonbindende delen av reseptoren og fører til at affiniteten for T3 blir lavere. Det fører til dårligere binding av T3 til reseptoren og derfor også dårligere virkning av tyroksin. Reseptordefekten er oftest universell og rammer alle vev som uttrykker den aktuelle reseptoren. Det fører til at vevene blir resistente mot påvirkning av tyreoideahormon. Siden distribusjonen av alfa og beta reseptor er ulik i ulike vev kan pasienten få symptomer på hypotyreose i enkelte vev og symptomer på hypertyreose i andre vev. Prevalensen RTH- β er 1:40.000 (18). Det typiske laboratoriefunn ved sykdomsgivende varianter i THRB-genet er at serumkonsentrasjonen av fritt og totalt T4 og T3 er forhøyet samtidig som TSH-konsentrasjonen er normal eller lett forhøyet. Pasientene kan bl.a ha symptomer i form av hjertebank, økt metabolisme og ADHD, mens andre kan være asymptomatiske(16).

Den første artikkelen som beskrev en pasient med RTH-α ble publisert i 2012. Ved sykdomsgivende varianter i THRA-genet er det sparsomme endringer i serum-konsentrasjonene av TSH, FT4 og FT3, men ratioen FT4:FT3 er lav. Det kliniske bildet domineres av veksthemning, forsinket benutvikling, obstipasjonsplager, bradykardi og mild forsinket mental utvikling (17).

TSH-reseptor (TSHR)-varianter

Inaktiverende og aktiverende varianter i genet for TSHR gir kongenitt non-autoimmun hypo- og hyper-tyreose

Inaktiverende TSHR varianter gir resistens for TSH og gir ulike kliniske fenotyper avhengig av graden av hemming av reseptorfunksjonen (tabell 2). Partiell mild form er en kompensert sub-klinisk hypotyreose som ikke krever behandling.

Tabell 2: Inaktiverende TSHR varianter.

Aktiverende TSHR varianter kan gi hypertyreose grunnet økt følsomhet for TSH ved:
-Somatiske- toksiske knuter i knutestruma og toksiske adenomer
-Kongenitte (germinale) -TRAS negativ hypertyreose

Genfeil kan påvises ved Sanger sekvensering (se Genetiske analyser (oversikt), Hormonlaboratoriet eller ved genpaneler; Genetikkportalen.no)

Immunologiske hormonassay inneholder antistoffer fra dyr som er immunisert mot det hormonet vi ønsker å analysere. Det er mange fallgruver ved måling og tolkning av tyreoideasvar (12, 19).

Interferens

Sandwich assay
TSH bindes av to antistoff (oftest fra mus) mot humant TSH som i en sandwich. Det ene antistoffet er bundet til en fast fase, f.eks. en magnetisk kule som bindes til brønnen i en mikrotitterplate ved hjelp av en magnet (fastfase antistoff). Det andre antistoffet er bundet til en signalsubstans (signalantistoff). Jo mer TSH som er bundet, jo sterkere er signalet. Mus-anti-TSH er tilsatt i overskudd (figur 7).

Figur 7: Interferens i TSH sandwich assay, Abott Alinity metode (figur laget med BioRender.com).

Hvis pasienten er immunisert mot mus og har humane anti-mus antistoffer (HAMA) kan disse interferere i analysen.
A: HAMA kan danne en bro mellom muse anti-stoffene mot TSH og gi falskt forhøyet signal uten at det er TSH bundet i sandwichen.
B: HAMA i svært høye titter kan blokkere fast-fase antistoffet og gi falskt lavt signal.
Reumatisk faktor og Makro TSH kan interferere i sandwich-assay og gi falskt for høyet TSH. Makro TSH er agglutinater av IgG som binder mye TSH, men er fysiologisk inaktivt.

Konkurrerende assay
Ved måling av FT4, FT3, TT4, TT3, Anti-TPO and TRAS konkurrerer analytten om en begrenset mengde signal-antistoff. Metoder med ett vasketrinn vasker ikke bort interfererende substanser (one-step) er mer utsatt for interferens (figur 8) enn metoder med to vasketrinn som vasker bort interfererende substanser (two step).

Figur 8: Interferens i konkurrerende one- step assay, eksempel fra Roche FT3 metode.

A: FT3 i pasient prøven og en biotin merket FT3-analog konkurrerer om ruthenium merket antistoff fra sau mot humant FT3. Streptavidin dekkede paramagnetiske kuler binder biotin merket FT3-analog. Komplekset festes til en magnet. Etter en vaskeprosedyre tilsettes tripropylamine (TPA). TPA emitterer elektroner. Ruthenium eksiteres og frigir fotoner. Kjemiluminesens signalet er invers proporsjonalt med FT3 konsentrasjonen i pasient prøven.

B: Mulig interferens i FT3 assay: Antistoff mot ruthenium eller det ruthenium merkete antistoffet kan enten redusere eller øke kjemiluminescens signalet og føre til falskt økt eller redusert resultat. En sjelden gang danner pasienten antistoff mot T3 som kan binde seg til FT3-analogen og hindre at signal antistoffet fester seg. Biotin eller endogent anti- streptavidin antistoff fra pasienten kan hindre biotin merket FT3-analog å feste seg til de paramagnetiske kulene. Lavt signal fører til falskt forhøyet T3 og fritt T3 svar.

En sjelden gang danner pasienten antistoff mot T4 som i one-step metoder binder seg til FT4-analogen og hindre at signal antistoffet fester seg. Det fører til at T4 og fritt T4 blir målt falskt forhøyet. I two-step assay vaskes interfererende anti-stoffer bort før den signal-merkede hormon-analogen tilsettes og interferensen kan derfor ikke påvirke resultatet.
Albuminvarianter som binder FT4/FT3 sterkere enn normalt (familiær dysalbuminemisk hypertyroksinemi) vil i two-step assay bli vasket bort slik at interferensen med den signal merkede T3/T4-hormonanalogen begrenses.

Meget sjelden danner pasienten antistoffer som er rettet mot Fab delen av fast-fase antistoffet. Da hjelper det ikke med det ekstra vasketrinnet i two-step metoden (figur 9).

Figur 9: Two-steps Alinity FT3 metode. Interfererende antistoff fra pasienten mot Fab delen av fast-fase antistoffet (figur laget med BioRender.com).

Preanalytiske og analytiske feil:

Forbytting av prøve, feil prøvemateriale, feil oppbevaring av prøve, analyse-feil.

Tolkningsfeil
Vær oppmerksom på aldersavhengige referanseverdier med høyere normalverdier av TSH, FT4 og FT3 hos barn og lavere referanseverdier av TSH og FT4 hos gravide i 1. trimester. Referansegrensene er metodeavhengige (13).

Redusert absorbsjon av tyroksin fra mage-tarm
Vedvarende forhøyet TSH ses ved laktoseintoleranse, coeliaki, høyt inntak av soya proteiner, laksantia bruk og ved diare av annen årsak. pH endringer i magesekk og tarm grunnet behandling med H2-blokker eller antacida kan redusere absorbsjonen. Medikamenter som inneholder jern eller kalsium, kolestyramin og servelamer (behandling av hyperfosfatemi) og som er tatt på samme tid av dagen som tyroksin binder tyroksin i tarmen.

Akutt psykose kan føre til moderat økning i T4 og fritt T4 konsentrasjonen.

Fysiologiske tilstander som gir forhøyet TBG og dermed økt total-T4.

Østrogenstigning tidlig i graviditeten øker TBG produksjonen i leveren slik at total T4 blir forhøyet. Østrogenproduserende tumor, akutt intermitterende porfyri og HIV fører til forhøyet TBG konsentrasjon som følge av økt leverproduksjon. Leversykdommer (akutt infeksiøs hepatitt, kronisk aktiv hepatitt, cirrhosis billaris) kan føre til funksjonell hyperøstrogenemi med medfølgende høy konsentrasjon av TBG som følge av økt produksjon og redusert utskillelse.

Medikamenter som påvirker TBG-konsentrasjonen.

En rekke medikamenter vil gi forhøyet produksjon av TBG. Preparater som inneholder østrogen samt heroin, metadon, perfenazin og 5-fluorouracil øker TBG konsentrasjon som følge av økt leversekresjon.

Tabell 3: Faktorer som påvirker TBG i plasma (flere andre faktorer påvirker).

Medikamenter som konkurrerer om bindeproteinene for tyroksin

Furosemid i doser >80 mg/dag eller gitt iv., acetylsalisylsyre i gram-doser, fenytoin, heparin NSAID´s, dikumarol m.fler konkurrerer om bindeproteinene for tyroksin. Heparin og lavmolekylær heparin (Fragmin) behandling gir økt fritt T4 som følge av heparin stimulering av lipoprotein lipase. Det gir rask nedbrytning av triglycerider til frie fettsyrer (FFA). FFA konkurrerer om bindingen av T4 til TBG og albumin i prøveglasset og fører til falskt forhøyet fritt T4. Triglycerider > 3 mmol/l vil i seg selv gi falskt forhøyet FT4 ved henstand av prøven før analysering pga. nedbryting av triglycerider til FFA.

Medikamenter som hemmer dejodase I og II
Amiodaron, jopamidol gir økt T4 pga. nedsatt konversjon til T3. Disse jodholdige medikamentene fører også til forhøyet TSH-konsentrasjon pga. nedsatt konversjon av T4 til T3 i sentralnervesystemet. Revers T3 stiger grunnet redusert nedbrytning. Etter oppstart med amiodarone vil fritt T4 initialt øke med 20-40 % den første måneden, mens fritt T3 reduseres med ca. 30 % de første ukene, rT3 stiger med 200 %. TSH vil ofte stige ca 20 % til verdier rundt øvre referansegrense. Etter 3-6 måneder inntrer ny "steady state" hvor TSH normaliseres, fritt T4 (og rT3) holder seg ved øvre referansegrense, mens fritt T3 blir liggende ved nedre referansegrense. Propyltiouracil, glukokortikoider, betablokkere, jodholdige kontrastmidler hemmer den perifere omdanningen av T4 til T3 (figur 10).
Amiodarone og jod kan slik som Litium og Alemzumab føre til hyper- eller hypotyreose.

Systemisk sykdom:
Hos noen pasienter med systemisk sykdom er det en viss økning i serumkonsentrasjonen av T4 som skyldes nedsatt perifer dejodering av T4 til T3.

Figur 10: dejodering av T4 til T3.

Medikamenter som øker nedbrytingen av tyroksin i leveren.

Fenobarbital, Fenytoin, Karbamazepin (antiepileptika som induserer hepatiske enzymer)

Sertralin (Zoloft) antidepressivum, tyrosinkinase-hemmere (cancer-behandling), Rifampisin (mot TBC), Klorokin/proguanil (malaria-medikament).

Andre medikament-effekter (20,21).
Valproat kan øke TSH grunnet hemming av somatostatin.
Glukokortikoid reduserer TSH sekresjonen.
Dopamin og medikamenter med dopaminerg effekt inhibererer frisettingen av TSH.
Haloperidol blokkerer dopaminreseptorer og da kan TSH øke.
Teofyllin gir økt nivå av både TSH og FT4 trolig via adrenerge reseptorer i hypotalamus.
Bexarotene (kutant T-cellelymfom behandling) hemmer transkripsjonen av TSH i hypofysen.

Jodmangel har tradisjonelt vært et problem i innlandsstrøk i Norge. Etter at kraftfor til melkekyr ble tilsatt taremel, ble ikke lenger jodmangel en aktuell problemstilling. I dagens Norge er jodmangel blitt et problem i 2 grupper: etnisk norske som av ulike årsaker unngår å innta melkeprodukter, og store deler av innvandrerbefolkningen som ikke har tradisjon for inntak av melkeprodukter eller har laktose intoleranse. Jodmangel kan føre til struma og kretinisme (medfødt hypotyreose, alvorlig veksthemning og psykisk utviklingshemning hos barn, tabell 4).

Tabell 4: Sammenhengen mellom jodtilførsel til mor og tyreoideafunksjon hos barnet (kilde: WHO/UNICEF).

Anbefalt jodinntak

Øvre grense for trygt jodinntak er < 1100 µg/døgn. Tabell 5 viser anbefalt jodinntak. Jodinnhold i forskjellig type (norsk) mat er vist i tabell 6.

Tabell 5: anbefalt jodinntak (kilde: https://www.helsenorge.no/kosthold-og-ernaring).

Tabell 6: jodinnhold i forskjellig type (norsk) mat (22,23).

Gravide har ofte for lavt jod inntak. Anbefalt jod inntak for gravide er 175 µg og for ammende 200 µg. Til gravide anbefaler helsedirektoratet et kosthold som inneholder 6 dl magre meieriprodukter daglig og fisk to til tre ganger i uken. Dersom de har et lavere daglig inntak enn anbefalt bør gravide og ammende ta et daglig kosttilskudd med 150 µg jod.

I det norske kostholdet finnes jod først og fremst i hvit saltvannsfisk og melk, yoghurt og brunost. Dersom maten ikke inneholder disse kostgruppene, kan dette medføre jodmangel og derav følgende sykdommer. For stor jodtilførsel (kosttilskudd som inneholder produkter fra tang og tare) kan føre til hypotyreose eller hypertyreose. Bestemmelse av jod i døgnurin gir et bilde av jodinntaket samme døgn. To døgnurin-jod målinger er veiledende for om pasienten har et kosthold med for lav eller for høy jodtilførsel.

Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet anbefaler å ha jodtabletter hjemme i tilfelle atomulykker, og de skal kun tas etter råd fra myndighetene.