Feber/allmensymptomer ved hiv-infeksjon

Feber og almensymptomer (astheni, somnolens og anorexi) ved HIV-infeksjon uten spesielle fokale symptomer eller påvisbart agens skyldes oftest underliggende immunaktivering. En slik aktivering oppregulerer flere cytokiner slik som IL-1, IL-6, TNF-α og IFN-γ, som alle kan indusere feber. Disse cytokinene påvirker imidlertid også en rekke andre biologiske systemer, slik som: (i) cytokin-nettverket, ofte assosiert med immunologisk dysfunksjon i både T og B celle-linjene; (ii) hormonell balanse (thyroidea, binyrer, insulin/glukagon); (iii) benmargsfunksjonen, spesielt anemi; og (iv) lipidmetabolismen, blant annet med manglende evne til å lagre fett (cachexi-utvikling).

Nedenfor diskuteres endel tilstander som ved HIV-infeksjon ofte forårsaker relativt ensartede kliniske bilder med feber og almensymptomer. Noen av disse tilstandene har egentlig en underliggende opportunistisk infeksjon men kan kreve mer utvidet diagnostikk, eventuelt malignitet.

Heldigvis ser vi nå sjeldnere pasienter som har avansert, men ikke tidligere påvist HIV-infeksjon. Kronisk viremi forårsaker i seg selv (i) en persisterende kronisk immunaktivering, både hos komplett asymptomatiske pasienter, men i mer uttalt grad ved avansert HIV-infeksjon. Typiske tegn på dette er lav CD4/CD8-ratio (<<0,3), høyt β2-mikroglobulin og polyklonal hypergammaglobulinemi. Klinisk har disse pasientene en dysregulert immunrespons, karakterisert ved en kronisk og for immunsystemet utmattende hyperaktivering. Det siste medfører ofte dårligere motstandskraft mot opportunistiske infeksjoner og svært usikker preventiv effekt av vaksiner. Inflammasjonsmarkører som CRP og SR må også ofte ofte tolkes annerledes. Immunaktivering, og sekundært feber og allmensymptomer ved HIV, har vært bakgrunnen for epidemiologisk definisjoner, slik som (asymptomatisk) persisterende generalisert lymfadenopati (PGL) og ikke minst i det AIDS-definerende begrepet «Wasting syndrome».

Utredning og behandling

Utelukke andre opportunistiske infeksjoner og sykdommer og starte antiretroviral behandling.

Se også Tuberkulose ved HIV-infeksjon og Tuberkulose.

Tuberkulose er på verdensbasis en dominerende koinfeksjon ved HIV. Tuberkulose kan ofte spre seg og arte seg svært annerledes klinisk og tildels også histologisk (dårlig evne til granulomdannelse), spesielt ved avansert HIV-sykdom, hvor tbc oftere er disseminert (se også atypiske mycobakterier nedenfor).

Utredning og behandling

Sikre prøvemateriale for mykobakteriedyrkning / PCR og evt. histologi. Oppstart av HIV-medisiner vil ofte raskt sørge for at immunsystemets responser normaliseres. Ved betydelig mikrobe-byrde, som er vanlig ved HIV-infeksjon, ser man derfor oftere enn ellers paradoks-reaksjoner hos pasienter (IRIS, se omtale under), med langvarig feber og kraftig inflammasjon som av og til krever immunmodulerende adjuvant behandling med kortikosteroider eller NSAIDS. Det vanlig er å starte først med tuberkulostatika, for å sikre toleranse av disse, men samtidig bør ikke HIV-behandlingen vente for lenge. Klinisk data gir grunnlag for å bruke CD4-nivå som en guideline: Ved CD4-tall < 50-100 bør HIV-behandlingen startes innen 2 uker, mens det ved CD4-tall >50-100 kan utsettes inntil 2-3 måneder, spesielt dersom det er toleranseproblem for TB-medisiner eller interaksjonsproblematikk.

Se også Cytomegalovirus infeksjon

De fleste voksne HIV-positive er CMV seropositive. Ved avansert HIV-infeksjon er derfor CMV-sykdom nesten alltid en reaktivering av CMV. Dette gir diagnostiske utfordringer i forhold til å skille mellom CMV-infeksjon pga reaktivering (alle seropositive skiller periodisk ut små mengder CMV i blod og sekreter) og CMV-sykdom. CMV-sykdom ved HIV skal oftest behandles og arter seg vanligvis med organspesifikk affeksjon (colitt, retinitt, hepatitt, adrenalitt, polyradiculitt, encephalitt). Organpatologien forårsakes oftest av CMV-endotelitt i det affiserte organet. Disseminert CMV-sykdom kan også være uten fokale symptomer utover feber og redusert almentilstand.

Utredning og behandling

Diagnostikken inkluderer oftest CMV påvisning i blod eller tegn på CMV-infeksjon i organprøve. CMV-påvisning skjer nå nesten utelukkende med realtid PCR, både i blod eller eventuelt i CNS. Det kan også påvises CMV antigen, spesielt i biopsi, og da oftest påvisning av CMV pp65 proteinet. Tolkningen av biopsi-funn krever trenet patolog.

Graden av viremi med kvantitativ PCR er assosiert til CMV-sykdom, mens lavgradig viremi og shedding av virus til urin eller sekreter kan forekomme hos helt asymptomatiske pasienter. Laboratoriet vil kunne gi mer orientering hjelp til tolkning av prøvesvar.

Behandling med antivirale midler mot CMV etter klinisk totalvurdering og mistanke om CMV-sykdom, se CMV-avsnitt. Ved manglende åpenbar organpatologi bør eventuelt HIV-behandlingen vurderes parallelt.

Se også Infeksjon med ikke-tuberkuløse mykobakter hos hiv-positive og Infeksjon med ikke-tuberkuløse mykobakterier hos hiv-negative.

Varianter som gir sykdom ved HIV er miljøbakterier som oftest er medlemmer av Mycobacterium avium intracellulare-complekset (MAC). MAC er sjeldent lungepatogen, i motsetning til M. tuberculosis, men brer seg vanligvis i mucosa, lymfeknuter, milt og benmarg primært. Atypiske mb. gir vanligvis en ”makrofag-sykdom” med økt sirkulerende TNF og sekundært feber og cachexi. Typiske symptomer er febrilia, nattesvette og nedsatt almentilstand, ikke sjelden med magesmerter (intraperitoneal glandler) og rask anemiutvikling.

Utredning og behandling

MAC kan påvises med spesialisert blodkultur-medium fra blod eller benmargsaspirat, sistnevnte oftere med positivt funn.

Lymfomer ved HIV-infeksjon er oftest non-Hodgkin B-celle lymfomer, hvorav knapt halvparten er EBV-assosiert (dette i motsetning til primært CNS-lymfom ved AIDS, som alle er EBV-positive). Ved samtidig HIV er non-Hodgkin-lymfomer oftere disseminert med ekstranodale manifestasjoner enn ellers. ART-behandlede pasienter har også en viss økt risiko for utvikling av vanligere lymfomer enn kontroller.

Utredning og behandling

Biopsi – biopsi inklusiv benmargsbiopsi. Ved avansert HIV og mistanke om CNS-lymfom tas EBV PCR i spinalvæske – nesten alltid positiv. Behandling er et spesialfelt.

Se også Leishmaniasis.

Krever sandflue-eksposisjon i endemiske områder, som inkluderer også nordre Middelhavsområder som Sør-Frankrike, Italia og Spania. Eksposisjonen kan eventuelt ha ligge relativt langt tilbake i tid. Leishmaniasis er en makrofagsykdom, oftest med hepatosplenomegali.

Utredning og behandling

Påvisning av amastigoter intracellulært i makrofager i biopsier eller benmargsaspirater (se Leishmania DNA/mikroskopi). Serologi meget dårlig. Behandling med amphotericin B.

Pasienter med supprimert virus (ikke-detekterbart HIV-RNA)

ART blokkerer replikasjonen av virus, noe som reduserer den HIV-assosierte immunologiske hyperaktiveringen. Samtidig starter regenerasjonen av CD4+ T celler med økende CD4-tall. HIV-assosiert feber stopper oftest raskt etter oppstart med ART.

Årsaker til feber og allmensymptomer hos pasienter på antiretroviral behandling avhenger av graden av immunologisk dysfunksjon. CD4-nivå i blod gir et anslag for dette, men samtidig er det verd å minne om at CD4-tall i blod er et øyeblikksbilde og er best sammenlignbart hos en ikke-inflammatorisk pasient. Ved lavere CD4-nivå vil prinsipielt de samme underliggende sykdommer som diskutert over være aktuelle årsaker. Det er fortsatt en viss økt risiko for kreftutvikling selv hos pasienter som starter ART, inklusive lymfomer. I tillegg kommer noen spesialtilfeller:

• Immunologisk hyperaktivering mot latente mikrobiell agens: Ved oppstart med HAART forekommer ikke helt sjeldent at immunsystemet «gjenoppdager» latente/residente agens og restarter en immunologisk drevet inflammasjon (Immun Rekonstitusjons Inflammatorisk Syndrom, IRIS). To relativt vanlige eksempler er febris continua ved infeksjon med atypiske mykobakterier eller tuberkulose (uker/mnd), selv hos pasienter under adekvat behandling med tuberkulostatika
• Immunologisk CMV-retinitt (retinitt som oppstår som klinisk problem etter oppstart med ART)

• Farmakologiske årsaker: Prinsipielt kan alle HIV-medikamenter gi feberreaksjoner, men noen medikamenter kan særlig gi svære intoleransesymptomer med feber og/eller alvorlige hudreaksjon, slik som nevirapin (Viramune) og abacavir (Ziagen) (pasienter med HLA-B*5701).

Ikke-supprimert virus (detekterbart HIV-RNA)

Hos enkelte pasienter får man ikke kontroll over HIV-replikasjonen, enten dette nå skyldes resistensutvikling, dårlig compliance eller begge deler. Hos pasienter med resistent HIV bør man jo optimalisere ART, men ikke alltid får vi dette til. Slike pasienter er heterogene: Noen klarer seg meget godt tross pågående viremi (”slow-progressors”) og kan ha HIV-varianter med redusert patogenesitet. Andre pasienter kan utvikle en progredierende immunsvikt med feber og almensymptomer som hos en ubehandlet pasient. Slike pasienter kan ha ulik HIV-resistens i ulike compartments, spesielt CNS.

Beskyttelse av CNS med ulike antiretrovirale midler er teoretisk litt varierende, selv om klinisk erfaring tilsier at nesten alle kombinasjoner av antiretroviral behandling klinisk beskytter mot CNS-affeksjon. CNS er imidlertid et organ hvor vi av og til har pasienter med særskilte resistente HIV-varianter mens HIV RNA i blod er lavt. Vedvarende HIV-replikasjon isolert i CNS kan gi en alvorlig encephalitt, som typisk utløses av HIV-spesifikke CD8-celler, og kalles derfor «CD8-encephalitt».

Kombinasjonene hiv + avmagringssyndrom, hiv + non-Hodgkin's lymfom, hiv + invasiv CMV-infeksjon, hiv + tuberkulose og hiv + disseminert NTM sykdom er meldingspliktige som AIDS. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å printe to papirkopier hvorav én sendes i posten til Bydelsoverlegen (ev. til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys) og én scannes i journalen.