Cytomegalovirus (CMV)

• Hygieneråd anbefales for gravide kvinner og kvinner med aktivt barneønske, uavhengig av tidligere gjennomgått infeksjon (II).

• Screening av gravide anbefales ikke; serologi tas ved anamnestisk/klinisk mistanke om maternell infeksjon, eller ved føtale avvik passende med infeksjon (II).

• Ved mistanke om primær CMV-infeksjon foreslås at kvinnen henvises til fostermedisinsk avdeling for vurdering (II).

• Rutinemessig behandling med antivirale midler anbefales ikke (III).

  Ved dokumentert eller sannsynlig maternell smitte perikonsepsjonelt (+/- 3 uker rundt konsepsjonen) eller i 1. trimester, bør antiviral behandling for å redusere transmisjonsraten til fosteret vurderes (I-II)

Cytomegalovirus (CMV) er et DNA-virus som tilhører herpesfamilien. Etter første infeksjon ligger viruset latent i kroppen og kan reaktiveres.

CMV er den vanligste medfødte infeksjonen, og en viktig årsak til ikke-arvelig hørselstap og nevrologisk skade. I Norge fødes ca. 0,5 % av alle barn med CMV-infeksjon. De fleste medfødte CMV-infeksjoner skyldes ikke-primær infeksjon (reaktivering eller reinfeksjon med en annen stamme)123. Ca. 60% av norske gravide kvinner er seropositive 45

• Kontaktsmitte (slimhinne eller ikke-intakt hud) med kroppsvæsker (urin, spytt, cervixsekret, sæd, blod, transplantasjon).
• Transplacentær smitte.
• Smitte via brystmelk.

Maternell smitterisiko

Risikogrupper: Seronegative gravide som har et barn < 2 år har en 19 ganger økt risiko for primærinfeksjon i 1. trimester, sammenlignet med den generelle befolkningen 6.

Barn i barnehage skiller oftere ut CMV enn friske barn som ikke går i barnehage, median på 23% mot 12%. Barn < 3 år utskiller CMV i gjennomsnittlig 18 måneder. Foreldre med barn som skiller ut virus har en 24% årlig serokonversjonsrate. Årlig CMV serokonversjonsrate er rundt 2% i befolkningen 67.

Føtal smitterisiko (transmisjonsrate)89

Risiko for transmisjon ved maternell primærinfeksjon t.o.m. 1. trimester reduseres opp til 70% ved behandling med valacyclovir. Ved føtal smitte i denne perioden er forekomst av sekveler lavere etter behandling med valacyclovir i 1. trimester 10.

Neonatal smitterisiko

Smitte via vaginal fødsel og brystmelk er ikke uvanlig, men fører sjelden til alvorlig sykdom hos friske, fullbårne nyfødte.

Klinikk

Maternell infeksjon er oftest asymptomatisk; kan gi influensa- eller mononukleoseaktig bilde med bl.a. feber, hodepine, myalgi, generell glandelsvulst og leverpåvirkning.

Ved føtal infeksjon kan det ses hydrops, mikrocefali, intracerebrale avvik, encefalitt, hepatosplenomegali, kalsifikasjoner, hyperekkogen tarm, veksthemming, avvikende fostervannsmengde og fortykket placenta. Isolert polyhydramnion er ikke assosiert med økt forekomst av føtal infeksjon. Spontanabort og fosterdød forekommer. Hos 22-40 % med infeksjon har funn ved ultralyd 1112. Alvorlige eller multiple avvik har en ugunstig prognose. Upåfallende funn ved ultralyd kan ikke utelukke føtal smitte eller sekveler; isolerte eller mindre funn er ikke alltid forbundet med sekveler 11.

Kvinner med sannsynlig eller dokumentert primærinfeksjon og negativ PCR i fostervann bør følges på fostermedisinsk avdeling til minst 12 uker etter antatt smitte.

Laboratoriediagnostikk

Screening av gravide for CMV anbefales per nå ikke i Norge.

Maternell infeksjon

Primærinfeksjon i svangerskapet kan noen ganger påvises med serologiske analyser. Ikke-primær CMV-infeksjon kan vanligvis ikke påvises, og det anbefales derfor å ikke ta CMV serologi hos tidligere seropositive kvinner.

Serologi

CMV IgM og IgG rekvireres ved anamnestisk mistanke om maternell infeksjon, eller ved føtale avvik passende med CMV-infeksjon. Isolert polyhydramion er ikke en anbefalt indikasjon for CMV eller TORCH serologi. Husk å angi svangerskapslengde og problemstilling på prøverekvisisjonen.

• Tidfesting av infeksjonen kan være vanskelig. Undersøk om det finnes nedfrosne blodprøver fra tidligere i eller før svangerskapet, som kan analyseres på IgG og IgM for sammenligning.
• Serokonversjon for spesifikt CMV IgG i blodprøvepar (negativ → positiv) verifiserer primær CMV-infeksjon
• CMV IgM kan tyde på en aktiv infeksjon, men kan også forekomme ved non-primær infeksjon eller uspesifikke reaksjoner i testen og være uten relevans. Ved IgM positiv (med eller uten IgG) bør samlede resultater vurderes av mikrobiolog med erfaring innen CMV-diagnostikk
• Ved CMV IgM og IgG positivt resultat bør aviditet utføres: Høy CMV-IgG aviditet tyder på infeksjon for minst 12 uker siden, mulig flere år tilbake i tid. Lav aviditet tyder på infeksjon av ny dato. Vurder evt. tidligere prøver

Der det etter serologisk utredning er mistanke om CMV-infeksjon, anbefales henvisning til fostermedisinsk avdeling for videre utredning og veiledning.

Reaktivering (non-primær infeksjon) kan ikke diagnostiseres ved hjelp av blodprøver. Det er derfor ikke anbefalt å ta serologi eller PCR hos gravide som er tidligere smittet med CMV.

Føtal infeksjon

Amniocentese med CMV PCR i fostervann er gullstandarden for å påvise føtal infeksjon, uavhengig av ultralydfunn. Anbefalt tidspunkt er tidligst uke 17+0, hvis det har gått 6-8 uker siden smitte 12. Utføres hovedsakelig ved maternell primærinfeksjon perikonsepsjonelt eller 1. trimester, eller ved ultralydfunn med mistanke om intrauterin infeksjon. Brukes ikke for diagnostikk av reaktivering. Påvist CMV tilsier infisert foster, men ikke nødvendigvis skade eller komplikasjon på barnet; Ved positiv PCR og normale ultralydfunn i uke 23 vil ca. 20% ha nevrologiske sekveler og/eller hørselstap hvis det ikke er gitt antiviral behandling i 1. trimester 1314. Hvis det er startet antiviral behandling i 1. trimester, er det selv ved påvist smitte lavere sannsynlighet for sekveler. Negativ PCR i fostervann kan ikke utelukke føtal infeksjon helt (sensitivitet > 90% hvis tatt på riktig tidspunkt), men har uansett en god prognose 15. Sen transmisjon etter amniocentesetidspunktet forekommer (8%), men har også en god prognose 10.

Nyfødtprøver

CMV PCR i spytt og/ eller urin tas hos alle ved mistanke om maternell primærinfeksjon, basert på serologi, og alle der det er tatt amniocentese, uansett resultat. Prøvene bør tas så raskt som mulig og senest innen 3 uker etter fødsel. https://www.helsebiblioteket.no/innhold/retningslinjer/pediatri/nyfodtmedisin-veiledende-prosedyrer-fra-norsk-barnelegeforening/4-infeksjoner/4.12-cytomegalovirus-infeksjoner

Behandling på maternell indikasjon er ikke rutinemessig anbefalt.

Ved primær maternell infeksjon perikonsepsjonelt eller i første trimester, foreslås det sekundær profylakse etter veiledning om tilstanden. Henvis kvinnen til fostermedisinsk avdeling for vurdering, utredning, og evt. behandling. Valacyclovir 8 g daglig per os, fordelt over 4 doser, har i en RCT studie vist å redusere transmisjon til fosteret med 70% (NNT = 7). Nyrefunksjon og trombocytter bør monitoreres. Middelet tolereres bra, og evt. avvikende nyrefunksjon er reversibel ved seponering av middelet.

Hyperimmunglobulin i varierende doseringer og intervaller for å redusere transmisjon er fortsatt under utredning og ikke etablert behandling 1016 .

Hvis PCR på fostervann (fra uke 17+0) er negativ, kan valacyclovir seponeres. Oppfølging hos fostermedisinsk avdeling i minst 3 måneder etter antatt maternell primærinfeksjon og barnet bør testes etter fødselen (se avsnitt “nyfødtprøver”).

Valacyclovir kan også forsinke transmisjon til fosteret til etter første trimester, men føtal infeksjon er da ikke assosiert med klinisk relevante sekveler 10.

Det foreligger ingen evidens for sekundærprofylakse ved maternell primærinfeksjon i 2. eller 3. trimester. Sannsynlighet for alvorlige føtale sekveler i denne situasjonen er uansett lav.

Hvis det påvises føtal smitte ved amniocentese, er prognosen avhengig av tidspunkt for maternell smitte, om det er gitt antiviral behandling i 1. trimester, og om det er funn ved ultrayd. Det foregår flere studier med, bl.a. valacyclovir, valgancyclovir, og letermovir. For øyeblikket er valacyclovir i samme dosering som over et aktuelt valg med god sikkerhetsprofil, men det mangler randomiserte studier, og nytteverdien er fortsatt ikke godt dokumentert 17. Behandling av føtal smitte uten funn (ultralyd og/eller MRI) er fortsatt under utredning 131819.

I en open-label fase 2 studie er det funnet en halvering av symptomer ved fødsel (43 vs 82%) hos foster med milde symptomer (isolerte funn: intracerebrale kalsifikasjoner, ventrikler < 15 mm, septering/cyster intraventrikulært, haloeffekt) i svangerskapet, etter behandling med valacyclovir 1319.

• Risiko for medfødt sykdom og sekveler er størst ved maternell primærinfeksjon perikonsepsjonelt og i 1. trimester. Ved føtal infeksjon etter maternell primærinfeksjon etter 1. trimester, er alvorlige sekveler sjeldne og begrenser seg i hovedsak til hørselskade 32021.
• Vel 10-15 % antenatal infiserte barn er symptomatiske ved fødsel (inklusive lav fødselsvekt, petekkier, ikterus og hepatosplenomegali). Av disse får 40-60 % sekveler. Hos 10-15 % asymptomatiske infiserte nyfødte kan det oppstå sekveler senere, oftest hørselstap 123.
• Sensineuronalt hørselstap er det vanligste sekvelet, men kun 50 % diagnostiseres ved nyfødt hørselscreeningen (13% av alle nyfødte med CMV, 1% av asymptomatiske). Nedsatt syn, andre nevrologiske skader, og utviklingshemming kan også sees.
• Hørselstap eller andre nevrologiske sekveler kan oppstå etter ikke-primær smitte, men sannsynligheten er lavere, anslått 1% 321. Reaktivering kan ikke diagnostiseres ved hjelp av blodprøver. Det er derfor ikke anbefalt å ta serologi hos gravide som tidligere er smittet med CMV.

Vaksine finnes ikke.

Til kvinner og par som planlegger å bli gravid/er gravide og som er i kontakt med barn under 3 år, anbefales det følgende smitteforebyggende tiltak 2223

• Håndvask med såpe og varmt vann etter bleieskift, tørk av rennende nese hos barnet og etter mating.
• Unngå å dele bestikk, tannbørste eller mat med barnet.
• Unngå å putte barnets smokk i egen munn.
• Kyss gjerne barnet på kinn og panne, men ikke på munnen.
• Ikke dele vaskekluter og håndklær
• Tiltakene bør gjerne startes før konsepsjon, og overholdes av paret i størst praktisk mulig grad

Dette er spesielt viktig for personer som ikke tidligere har gjennomgått CMV. Pga. mulighet for fostersmitte med sekveler ved ikke-primær infeksjon, kan forebyggende tiltak være gunstig også for kvinner med tidligere gjennomgått CMV (pos IgG).

Tidligere gjennomgått infeksjon beskytter ikke mot reaktivering eller reinfeksjon. Risiko for føtal smitte er imidlertid lavere enn ved primær infeksjon (ca. 1 %).