Filarioser

Filariosene er vektoroverførte rundorminfeksjoner. De mest klinisk relevante er
lymfatisk filariasis, onchocerciasis og loiasis. Mansonella-species kan gi mild
sjukdom, men betraktes som benigne. Filariosene er utbredt i tropiske/subtropiske
deler av verden og affiserer ca. 120 millioner mennesker. I perioden 1995-2004
utgjorde filariosene bare 0,4% av rapporterte importsykdommer i Europa, men
oppdaterte epidemiologiske data etter migrantstrømmer de senere år finnes ikke, kan
være underdiagnostisert. Langvarig opphold i endemisk område er nødvendig.

Lymfatisk filariasis 

• Forårsakes av Wuchereria bancrofti (90%) og Brugia malayi/ B. timori. Disse overføres av flere myggarter der de fleste biter nattestid.
• W. bancrofti finnes i både Afrika sør for Sahara, det indiske subkontinent og Sørøst-Asia.
• Brugia spp. finnes kun i Sørøst-Asia.
• Enkelte foci for lymfatisk filariasis eksisterer også i Latin-Amerika, Yemen og flere øystater i Oseania.

Onchocerciasis

• Forårsakes av Onchocerca volvolus og smitter via bitt fra «black fly» (Simulium damnosum) som trives nær oksygenrike ferskvannselver.
• Onchocerciasis har et mer begrenset endemisk område og finnes kun i Vest- og Sentral-Afrika, enkelte foci i Amazonas-jungelen og Yemen.

Loiasis

• Forårsakes av Loa loa og overføres via hesteflue/«deer fly» (Chrysops). Chrysops biter på dagtid.
• Er svært endemisk begrenset til Vest- og Sentral-Afrika. 

Felles for disse tre er at mikrofilariae overføres fra vektor, og at disse mikrofilariaene
bruker lang tid på modning til voksne makrofilaria i verten (mennesket). Voksne
makrofilaria produserer nye mikrofilaria. Derav følger også lang inkubasjonstid (6-18
måneder, ofte lengre) fra smitte til modning av voksne makrofilaria og reproduksjon
av nye mikrofilaria.

Distribusjon av mikro- og makrofilaria i verten varierer mellom
filariosene og dette er avgjørende for sykdomsbildet (se under).

Et annet viktig moment er at W. bancrofti, Brugia spp. og O. volvolus alle lever i symbiose med bakterien Wolbachia. Wolbachia bidrar sterkt til mange av de inflammatoriske reaksjonene som igjen forårsaker sykdomsbildene ved lymfatisk filariasis og onchocerciasis. Loa loa bærer derimot ikke Wolbachia og er ansett som mindre patogen/inflammasjonsfremkallende.

Felles for alle filarosene er en serologisk screeningtest som finnes tilgjengelig ved UNN.  Filaria antistoff  (ELISA), sendes til Nasjonal referansetjeneste for serologisk parasittdiagnostikk, UNN. Antistofftesten har høy negativ prediktiv verdi, så negativ serologi taler sterkt imot diagnosen. Antistofftesten skiller ikke mellom ulike filarioser. Antistofftesten kryssreagerer mot en del andre agens, så lave, uspesifikke reaksjoner er nokså vanlig.

Laboratoriet kan videresende prøver til Wuchereria bancrofti antigen (serum) og Brugia-spesifikke antistoff.

Statens seruminstitutt i København utfører også filaria-PCR på forespørsel. På samme måte som serologisk filaria-screeningtest er denne ikke-spesifikk, men relativt sensitiv og kan videresekvenseres for nærmere artsidentifikasjon. Svartid et par uker.

Eosinofili kan variere med sykdomsstadium og immunitet hos verten (større tendens til eosinofili hos hjemvendte reisende og barn eller tilflyttere i endemiske områder enn fastboende/kronisk eksponerte).

Mikroskopi av blod/skinsnips - se egne kapitler:

Ulike regimer for de ulike tilstandene - baseres på ivermectin, doxcyklin,
albendazole og diethylkarbamazine (DEC). 

• Doxycyklin eradikerer Wolbachia fra W. bancrofti, Brugia spp. og O. volvolus og dreper ikke mikrofilaria brått - men «uskadeliggjør dem», steriliserer hunnen og fremskynder død av makrofilaria fra 10-15 år til 1-2 år. Doxycyklin er trygt også ved koinfeksjoner. 
• Albendazole er også trygt ved koinfeksjoner.
• DEC og ivermectin kan hhv. utløse øyesykdom (DEC ved onchocerciasis) og encefalitt/encefalopati (ivermectin ved høy Loa loa-mikrofilaremi).

Etter smitte vandrer mikrofilaria til lymfesystemet og modnes der til voksne makrofilaria. Det er makrofilaria i lymfesystemet som primært gir opphav til sykdom. Mikrofilaria finnes i blodbanen og brukes diagnostisk, men gir i seg selv (oftest) ikke opphav til sykdom. Ettersom det er de voksne makrofilaria i lymfekar som primært er sykdomsfremkallende, følger også sykdomsbildene: akutt filaria-lymfangitt, akutt dermatolymfangioadenitt (ADLA) og akutt epididymo-orkitt. Ubehandlet fører slike residiverende anfall av inflammasjon etter hvert til destruksjon av lymfesystemet og kronisk lymfeødem (hydrocele og elefantiasis). I tillegg finnes tropisk eosinofil pneumoni (TPE) som er et sjeldnere sykdomsbilde forårsaket av en hypersensitivitetsreaksjon mot mikrofilaria.

Akutte manifestasjoner

• Akutt filaria-lymfangitt: Lymfangitt, feber, ev. abscesser pga. lokal reaksjon rundt døde voksne ormer. Varighet ca. 1 uke. Residiverende anfall vanlig.
• Akutt dermatolymfangioadenitt (ADLA): Intens subkutan inflammasjon (cellulitt-liknende), lymfødem, feber, smerter, kvalme og ev. sekundær bakteriell infeksjon/abscess.
• Epididymo-orkitt: Varer en ukes tid.
• Tropisk pulmonal eosinofili: Sjelden, hypersensitivitetsreaksjon mot mikrofilaria. Affiserer mest yngre menn på det indiske subkontinent og i Sørøst-Asia og ikke-immune reisende. Markert eosinofili og IgE, flekkvise infiltrater, ofte ikke detekterbar mikrofilaremi.  

Kroniske manifestasjoner

Hydrocele, lymfødem (elefantiasis). Vanlig med residiverende bakterielle superinfeksjoner. Lymfelekkasje (chyluri). Smerter.

• Filaria-serologi til UNN + ev. filaria-PCR til Statens Seruminstitutt.  Filaria-serologi kan ha lavere sensitivitet ved langvarig sykdom.
• W.bancrofti-antigentest (ELISA): Påvisning av filaria-antigen som utskilles fra voksne levende W. bancrofti-ormer. Kan kryssreagere ved høygradig Loa loa-infeksjon. Videresendes fra UNN på forespørsel (ved etterrekvirering kan ofte samme serumprøve sendt til filaria-antistoff benyttes). Serumprøven kan tas når som helst på døgnet. Mer sensitiv enn mikroskopi og vil bli positiv hos de fleste (men ikke alle) med aktiv infeksjon uten påvisbare mikrofilarier i blod.
• Mikroskopi av blod: Giemsa- eller Wrights-farget tykkdråpe tatt nattestid (start ved lav forstørrelse), ev. etter konsentrering. Tykkdråpe bør inneholde ca. 20 µL blod (dvs. større volum enn vanlig «malaria-tykkdråpe»). Direkte mikroskopi av ferskt EDTA-blod kan påvise mobile mikrofilarier. Prøven tas vanligvis ved midnatt ettersom man som regel ser nattlig periodisitet. Dagtids-mønster for mikrofilaremien sees kun unntaksvis (sørlige Stillehavet og på de indiske øyene). Negativ mikroskopi av tykkdråpe utelukker ikke lymfatisk filariasis. Pasienter kan ha levende makrofilaria i lymfekar uten samtidig mikrofilaremi i blod.
• Mikroskopi: CDC-Lymphatic Filariasis
• Ultralyd, helst med doppler, kan framstille levende voksne marker i dilaterte lymfekar eller i scrotum.

• Behandling av akutt filariasis (ADLA) kan vente til anfallet har gått over. Symptomatisk behandling med kalde omslag, antipyretika, smertestillende, antihistaminer.
• I rolig fase/kronisk sykdom: Doksycyklin 100 mg x 2 po i 6 uker, etterfulgt av albendazol 400 mg po som engangsdose + dietylcarbamazine (DEC; ureg., tabletter 50 mg) 6 mg/kg po med mat som engangsdose.
• Ved tropisk eosinofil pneumoni anbefales DEC 6 mg/kg/dag po i 12-21 dager + steroider.
• Doxycyklin er vist å redusere tegn til etablert sykdom og bør gis selv ved lymfødem/hydrocele.
• Ved hydrocele bør man henvise til urolog for vurdering av hydrocelectomi som ofte kan være effektivt.

Kontroll eosinofili, mikrofilaremi (mikroskopi) og serologi, ev. antigen-test ved W. bancrofti. W. bancrofti-antigen vil typisk falle etter behandling, men det er ikke enighet om persisterende positiv antigen bør føre til ny behandling.

I motsetning til lymfatisk filariasis er det ved onchocerciasis hovedsakelig (døende) mikrofilaria som forårsaker sykdom. De voksne makrofilaria slår seg ned i subkutant vev og danner fikserte noduli som best kjennes over benede fremspring. Mikrofilaria produseres og vandrer ut i subkutant vev. Når disse subkutane mikrofilariaene dør, frigjøres inflammatoriske substanser (bl.a. Wolbachia) som gir opphav til sykdomsbildene: intens kløe med sekundære hudforandringer og øyesymptomer i form av punktat keratitt, skleroserende keratitt, ev. også uveitt, chorioretinitt og opticusatrofi. Det er døende mikrofilaria som gir inflammasjon og arrdannelse, og faren for øyeaffeksjon er dermed størst ved noduli (dvs voksne hunn-orm som produserer mikrofilaria) i hode-halsregionen.

• Fikserte noduli: Representerer voksne hunn-orm. Kjennes best over benede fremspring.
• Hudsykdom: Kommer gjerne i tenårene og før øyeaffeksjon. Ekstrem kløe. Arter seg som akutt, etter hvert kronisk «papulær onchodermatitt», som gjerne progredierer til kroniske hudforandringer med lichenifisering og depigmentering («leopard skin»), ev. atrofi. Økt pigmentering med samtidig papulære hudforandringer kan også sees (i Yemen og Sudan) og kalles «Sowda».
• Keratitt og "elveblindhet": I endemiske områder hyppigst fra 40-årsalder.

• Filariaserologi til UNN + ev. hudbiopsi til PCR ved Statens seruminstitut.
• Mikroskopi av skin snip: Epikutant (uten å framkalle blødning) fra hud i nærheten av subkutane knuter eller over benete prominenser uten bruk av anestetika. Løft opp huden med en nål og skjær av «toppen». Ta minst 6 prøver. Skin snip legges i saltvann og mikroskoperes med én gang. Dersom man ikke ser noe, inkuberes prøven videre i saltvann over natten og mikroskoperes deretter neste morgen med invertert mikroskop. Levende mikrofilaria svømmer ut fra biopsien.
• Mikroskopi: CDC-Onchocerciasis
• Øyeundersøkelse i spaltelampe. Be pasienten sitte foroverlent (med hodet mellom knærne) i minst 2 minutter i forkant for å øke sjansen for å se levende mikrofilaria. Punktat keratitt enklere å detektere enn levende mikrofilaria. 
• UL av fikserte noduli – kan detektere voksne makrofilaria.

• Doksycyklin 100 mg x 2 po i 6 uker pluss ivermectin (Scatol®) 6-12 mg po på fastende mage som engangsdose ca. 4 måneder etter doxycyklin-kur. Dette regimet er i tråd med anbefalinger fra Neumayr (se referanseliste) men skiller seg fra UpToDate og Johns Hopkins anbefalinger der ivermectin gis først, etterfulgt av doxycyklin i 6 uker. Loiasis med høygradig mikrofilaremi må utelukkes før ivermectin gis. Ivermectin dreper mikrofilariae, men ikke voksne mark. Ved øyeaffeksjon forbehandling med prednisolon.
• Subkutane knuter lokalisert på hode og i nakke bør fjernes kirurgisk (pga. risiko for øyeaffeksjon). Noduli som er kosmetisk eller mekanisk plagsomme kan også fjernes.

Etter symptomer. Regress av noduli.

Loa loa er også kjent som afrikansk øye-mark ettersom makrofilaria kan sees vandrende under konjunktiva (varighet <30 min). Ellers er ofte Loa loa-infeksjon asymptomatisk tross til tross for at Loa loa har evne til å generere store menger mikrofilaria i blodbanen.

Foruten migrasjon under konjuktiva kan makrofilaria også migrere subkutant i andre vev og da gi opphav til migrerende hevelser («Calabar swellings»), urtikaria og myalgier. Aksidentell behandling med ivermectin eller diethylkarbamazin (DEC) ved samtidig høygradig Loa loa-mikrofilaremi kan indusere brått henfall av mikrofilaria – som i verste fall kan forårsake encefalitt og død. Utelukk derfor alltid høygradig Loa loa mikrofilaremi før ivermectin eller DEC gis.

Loa loa har i seg selv vært betraktet som en relativt benign sykdom som kun gir problemer ved samtidig forsøk på behandling av andre parasittsykdommer med DEC eller ivermectin. Nyere studier viser imidlertid at Loa loa-infeksjon både er assosiert med nefropati, spontan encefalitt,nevropsykiatriske tilstander og økt mortalitet.

• Filaria antistoff + ev. blod til filaria-PCR ved Statens Serum Institutt.
• Mikroskopi av blod:Loa loa viser dagtidsperiodisitet. Tykkdråpe samt mikroskopi av ferskt EDTA-fullblod midt på dagen påviser mikrofilariae. Både tykkdråpe og EDTA-fullblod kan brukes til å estimere mikrofilaremi. Tell antall mikrofilariae i 100 µl EDTA fullblod eller farget tykkdråpe (bruk pipette), multipliser verdien med 10 for å få antall mikrofilariae/ml. Kvantitering bør skje fra prøve tatt mellom kl. 10 og 14. Dersom behov kan farget tykkdråpe sendes til referanselab for molekylærgenetisk parasittdiagnostikk, Ullevål for kvantitering. Obs: påfør volum brukt for tykkdråpe.
• Mikroskopi: CDC-Loiasis
• Synlig migrasjon av makrofilaria i konjunktiva.

DEC virker på mikrofilariae og voksne ormer. Bivirkninger øker med økende grad av mikrofilaremi. Vurder innleggelse.

Ved mild infeksjon (< 1000 mikrofilariae/ml blod gis DEC (9 mg/kg fordelt på 3 doser)) i opptrappende doser i 21 dager. Allergiske reaksjoner hos ca. 50 % av pasientene. Gi antihistamin og/eller steroider. Residiv ses hos 10 - 25 % av tilfellene. Disse kan senere tilbys ny kur.

Ved moderat infeksjon (1000-8000 mikrofilariae/ml blod) anbefales forbehandling med albendazol 200-400 mg x 2 i 2-3 uker. DEC gis først når mikrofilaremien har sunket < 1000/ml (for å minske faren for encefalopati).

Ved uttalt infeksjon (>8000 mikrofilariae/ml blod) kan man i tillegg overveie forbehandling med aferese.

Ca 31 000 mennesker antas å være ko-infisert med onchocerciasis og Loa loa. Ved mistenkt eller påvist koinfeksjon anbefales å konferere med kompetansetjeneste for tropiske infeksjonssykdommer (Ullevål/Haukeland).

Loa loa har ikke endobakterien Wolbachia. Doksycyklin har derfor ingen plass her.

Pga. betydelig residivfare anbefales kontroll inkludert blodutstryk etter ca. 6 og 12 måneder. Rebehandling kan bli aktuelt.

• Smittevern: Ingen smitteverntiltak. Vektorbåren smitte med vektorer som ikke eksisterer i Norge. Smitte ved blodoverføring eller transplantasjon mulig.
• Meldeplikt: Ingen meldeplikt.