Intrahepatisk svangerskapskolestase (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy/ICP)

• Vi anbefaler at serum gallesyrer, levertransaminaser (ASAT/ALAT), gamma-GT og bilirubin kontrolleres hos alle gravide som har kløe uten hudutslett.1 Forhøyet nivå av serum gallesyrer ( > 10 μmol /L fastende, >19 μmol /L ikke-fastende,) er diagnostisk for intrahepatisk svangerskapskolestase (ICP) (I).2 Ved sterkt forhøyede levertransaminaser og/eller gulsott bør INR kontrolleres.3
• Vi anbefaler behandling med ursodeoksykolsyre ved innsettende ICP tidlig i svangerskapet, eller ved sterk kløe. Dersom 1g/dag ikke er tilstrekkelig for å redusere kløe og senke gallesyrenivået til < 100 µmol/L, kan dosen økes til 1,5 – 2g/dag (IV).
• Vi anbefaler at alle gravide med ICP får kontrollert sine biokjemiske markører ukentlig (III).

• Vi anbefaler at kvinner med ICP med høyeste målt gallesyrenivå >= 100 µmol/L forløses fra svangerskapsuke 34-35 (II).

• Vi foreslår at kvinner med ICP med høyeste målt gallesyrenivå 40-99 µmol/L forløses svangerskapsuke 38+0 – 38+6 (II).

• Vi anbefaler at kvinner med ICP med høyeste målt gallesyrenivå 19-40 µmol/L induseres ved termin, med mindre samlet vurdering eller andre forhold tilsier forløsning før (II).

Forhøyede gallesyrer og/eller leverfunksjonsprøver ledsaget av kløe uten utslett, spesielt i hender og under fotsålene, som debuterer i svangerskap. Forhøyet nivå av serum gallesyrer ( > 10 µmol/L) er diagnostisk for intrahepatisk svangerskapskolestase (ICP)(I)4. Kløen er ofte intens og kan debutere før biokjemiske avvik påvises. I 80% av tilfellene, oppstår ICP etter svangerskapsuke 24 men høye verdier av gallesyrenivåer har vært påvist også i første trimester.

Det er viktig å skille mellom obstetrisk kolestase og andre årsaker til kløe. Uspesifikk svangerskapskløe (pruritus gravidarum) forekommer hyppig i svangerskap (20-25 % av gravide), dessuten finnes graviditetsspesifikke hudsykdommer og andre hudsykdommer.

Intrahepatisk svangerskapskolestase oppstår i 0,2‐2 % av svangerskap.5 Forekomsten varierer i forskjellige land og mellom etniske befolkningsgrupper. Kvinner fra Chile, Peru og Pakistan synes å ha høyere risiko (opptil 28% hos araucanianindianerne i Chile).6 Det er ingen studier som viser forekomsten i Norge men en studie fra 2018 fra 21 norske fødeinstitusjoner viste at 2.4% av alle igangsettelser av fødsel hadde intrahepatisk svangerskapskolestase som indikasjon. De fleste kvinner med ICP er asymptomatiske når de ikke er gravide men 20% opplever kløe i lutealfasen av menstruasjonssyklus, eller ved bruk av østrogenholdig prevensjon.7

Kohortundersøkelser fra Sverige8 og Storbritannia9 har vist at svangerskap hvor maternell serum gallesyrenivå er ≥ 40 µmol/L, er assosiert med økt forekomst av preterm fødsel (både spontan og iatrogen), mekonium i fostervannet og føtal asfyksi.

Intrauterin fosterdød er en fryktet komplikasjon (II). En stor metaanalyse (2019) av individuell pasientdata fra 56 studier, der 5269 pasienter med ICP ble inkludert, viste at risikoen for intrauterin fosterdød er signifikant økt når maternelle serum-gallesyrer nivå er ≥ 100 μmol/L eller høyere, sammenlignet med risikoen for intrauterin fosterdød blant kvinner uten intrahepatisk kolestase.1 Studien viste en prevalens av intrauterin fosterdød i svangerskap med ett foster på

• 3/2310 eller 0.13% (95% CI 0.02–0.38) ved intrahepatisk kolestase med total serum gallesyrer < 40 μmol/L.
• 4/1412 eller 0.28% (95% 0.08–0.72) ved total serum gallesyrer 40-99 μmol/L og
• 18/514 eller 3.44% (95% CI 2.05–5.37) ved total serum gallesyrer ≥ 100 μmol/L.

Den nøyaktige årsaken til svangerskapskolestase er ikke fastlagt. Genetisk faktor anslås som årsak hos 16-35% (dominant arvelig, relativ risiko på 24 for ICP hos søstre, relativ risiko på 30 for ICP hos døtre). Forhøyede nivåer av kjønnshormoner i serum antas også å spille en sentral rolle. Tvillinggravide har opptil fem ganger økt risiko for ICP10. Kvinner som tidligere har hatt svangerskapskolestase har dessuten økt risiko for å få kløe og leverfunksjonsforstyrrelse ved inntak av p-piller.

Man tror at fosterkomplikasjonene kan skyldes økt nivå av serumgallesyrer hos fosteret (I). Mekoniumavgang kan ha sammenheng med at gallesyrene stimulerer tarmmotilitet. Hypotesen i forhold til prematur fødsel er at gallesyrene kan føre til økt prostaglandinfrigjøring og prostaglandinsyntese11. Hypotesen i forhold til fosterdød er at gallesyrene kan ha en direkte toksisk effekt på fosterets myocard12.

• Generelt utbredt kløe uten utslett, spesielt i hender og under fotsåler. Kløen er mest uttalt om natten. Tilstanden er vanligst i 3. trimester. Kløen kan debutere før biokjemisk avvik. Det er ikke sammenheng mellom gallesyrenivået og kløeintensiteten.
• Sekundære plager: tretthet, vekttap, epigastriesmerter, mørk urin, lys/hvit avføring, gallesten.

Gallesten (ved tvil henvises til ultralyd lever/galleveier), preeklampsi/HELLP, akutt fettlever i svangerskap, virusinfeksjon.

• Forhøyet nivå av serum gallesyrer ( > 10 μmol /L fastende, >19 μmol /L ikke-fastende,) er diagnostisk for intrahepatisk svangerskapskolestase (ICP) (I)2.Ved typisk kløe og normal verdi bør man vurdere å repetere prøvetaking etter en uke.
• Moderat økte transaminaser (mindre enn tre ganger øvre grense for normalverdi) og gamma‐GT.

Vi anbefaler at alle gravide med ICP får kontrollert sine biokjemiske markører ukentlig (III). Dette kan gjerne gjøres hos fastlege. Ved sterkt forhøyede levertransaminaser og/eller gulsott bør INR kontrolleres. Ultralydundersøkelse og CTG-registrering kan ikke predikere intrauterin fosterdød ved svangerskapskolestase. Preterm fødsel er assosiert med både kortsiktige komplikasjoner neonatalt, og langsiktige komplikasjoner1314.

Vi anbefaler at kvinner med ICP med høyeste målt gallesyrenivå >= 100 µmol/L forløses fra svangerskapsuke 34-35 (II).

Vi foreslår at kvinner med ICP med høyeste målt gallesyrenivå 40-99 µmol/L forløses svangerskapsuke 38+0 – 38+6 (II).

Vi anbefaler at kvinner med ICP med høyeste målt gallesyrenivå 19-40 µmol/L induseres ved termin, med mindre samlet vurdering eller andre forhold tilsier forløsning før (II).

Induksjon/igangsettelse av fødsel - Modning av cervix/livmorhalsen før fødsel ser ut til å være en gunstig forløsningsmetode (IV)15.

Ursodeoksykolsyre (III). Det er en hydrofil gallesyre som erstatter den endogene gallesyren. Den reduserer gallesyrenivået reduseres og kan bedre kløen16. Vurderes til pasienter med symptomer tidlig i graviditeten eller ved uttalte plager. Preparat: ursodeoksykolsyre (Ursofalk®) 250 mg tabletter. Dosering 1 gram daglig i en dose. Pasienten må betale selv, hvit resept. Det er kontroversielt om ursodeoksykolsyre kan forebygge intrauterin fosterdød17 men behandling med ursodeoksykolsyre synes å være fordelaktig18.

Vitamin K (IV). Dersom det er påvist høy INR, bør Vitamin K gis i graviditeten, 10 mg daglig, fytometadion (Konakion Novum®) eller Vitacon® tabl. a 10 mg. (Fås på registreringsfritak, skriv vanlig hvit resept). Ved høy INR anbefales Vitamin K til mor ved fødselen (IV). 10 mg fytometadion (Konakion Novum® 10 mg/ml) iv, dvs. 1 ml, under fødsel eller rett før keisersnitt.

Antihistaminer (IV). Forsøksvis antihistaminer som dekslorfeniramin (Aniramin®), maks 12 mg/døgn. Kan lindre kløe og hjelpe ved søvnvansker. Cetirizindihydroklorid (Zyrtec®), 10 mg/døgn gir mindre sedasjon men kan lindre kløe.

Rifampicin (IV).

Ved alvorlige tilfeller av ICP kan behandling med Rifampicin vurderes19. Rifampicin legges til behandling med ursodeoksykolsyre og virker synergistisk med ursodeoksykolsyre ved å øke galleekskresjonen fra hepatocyttene i større grad enn ved ursodeoksykolsyre alene. Dosering Rifampicin 100 mg x 2 som kan økes til 200 mg x 2. Omtrent 50 % har effekt på kløe og reduksjon av gallesyrer. Rifampicin gir leveraffeksjon hos 20–30 % og leverfunksjonsprøver må kontrolleres under behandlingen. Rifampicin må seponeres ved signifikante kliniske endringer i leverfunksjonen. Trombocytopeni, purpura, hemolytisk anemi, dyspné og astmalignende anfall, sjokk og nyresvikt kan også forekomme under behandling med rifampicin. Rifampicin gitt i svangerskapets siste uker kan forårsake postnatal blødning hos mor og spedbarn, og behandling med vitamin K kan være indisert (se avsnittet Vitamin K).

Plasmautskifting (IV).

• Plasmautskifting (plasmaferese) er beskrevet. Formålet er da å kvitte seg med kløefremkallende metabolitter og effekten varer i noen dager.
• Plasmautskiftning kan være aktuelt for å utsette forløsning til uke 3420.

Ursodeoksykolsyre seponeres etter fødsel. Kontroll av leverfunksjonsprøve hos fastlege etter 14 dager. Inntil 20 % av disse pasientene får også kløe ved bruk av p‐piller. Kvinner som har hatt kolestase bør opplyses om at østrogenholdig prevensjon kan forårsake kløe. Noen har symptomer under eller etter menopause. HRT kan brukes da dette kun gir fysiologisk nivå av østrogen.

Det er 90 % risiko for kolestase i neste svangerskap.

Pasientinformasjon.pdf