Epilepsi og svangerskap

Oppsummering av anbefalinger og forslag (evidensnivå III-IV)

Prekonsepsjonell veiledning

• Vi foreslår optimal anfallskontroll der anfallsfrihet før svangerskap bør tilstrebes.
• Vi anbefaler optimalisering av medikamentell behandling: Vurdere preparatvalg med tanke på fosterpåvirkning. Tilstrebe monoterapi og lavest mulig effektiv dose. Vurdere forsvarlighet for eventuell seponering av medikamenter.
• Vi anbefaler at alle fertile kvinner som bruke antiepileptika bør stå på fast folsyretilskudd 0,4 mg uavhengig av svangerskap. Ved graviditetsønske foreslår vi 1-4 mg folsyretilskudd uavhengig av type antiepileptika fra avsluttet prevensjon (alternativt fra forventet siste menstruasjon) til og med første trimester. Deretter vanlig folsyre dose 0,4 mg gjennom svangerskapet.
• Vi foreslår gjennomgang av risiko tilknyttet epilepsi, antiepileptika, og svangerskap.
• Vi foreslår vurdering av psykisk og somatisk komorbiditet.

Under svangerskapet

• Vi anbefaler å følge vanlige retningslinjer for svangerskapsomsorg.
• Vi anbefaler henvisning til nevrolog for oppfølging, individuell kontrollhyppighet.
• Vi foreslår henvisning til poliklinikk for gravide tidlig i svangerskapet for planlegging av individuell oppfølging.
• Vi foreslår tidlig ultralyd for å bekrefte svangerskap og datering.
• Vi foreslår videre henvisning til vurdering for utvidet fostermedisinsk undersøkelse (uke 13-15) for kvinner med økt risiko for foster-malformasjoner.
• Vi foreslår undersøkelse av biometri og biofysisk profil ca. ved uke 24, 32, 36.
• Vi anbefaler stesolid/midazolam til bruk som anfallskupering under svangerskap og fødsel.

Under fødsel

• Vi foreslår tilpasset nevrologisk kompetanse tilgjengelig.
• Vi anbefaler at antiepileptika tas til vanlige tider gjennom fødselen.
• Vi anbefaler å reduser stressfaktotrer i fødsel: søvnmangel, dehydrering, hypoglykemi, hyperventilasjon, smerter, langt fødselsforløp, lang trykketid.
• Vi anbefaler epiduralanestesi som smertelindring kan redusere anfallsrisiko.
• Vi anbefaler CTG overvåkning av foster, STAN/laktat ved høy risiko for generaliserte anfall.

Etter fødsel

• Vi anbefaler dosejustering for antiepileptika hvis dette var gjort i svangerskapet og planlegge nevrologisk etterkontroll.
• Vi foreslår oppmerksomhet på tilstrekkelig søvn og hvile for mor.
• Vi foreslår oppmerksomhet på sikkerhet for barnet ved mulige anfall.
• Vi foreslår obstetrisk etterkontroll som vanlig hos fastlege. Oppmerksomhet på økt forekomst av postpartum depresjon.
• Generelt anbefales fri amming hos kvinner med epilepsi. Oppmerksomhet på preparatspesifikke bivirkninger hos foster ved det aktuelle medikamentet.

I Norge føder ca. 300-400 kvinner med epilepsi hvert år. Epilepsi er en sykdomstilstand i hjernen med økt tilbøyelighet for epileptiske anfall. Epilepsi er ikke en enhetlig sykdom men en familietilstand med variert etiologi og like symptomer. Kvinner med epilepsi er en heterogen gruppe der oppfølgingen ofte må individualiseres, spesielt med tanke på anfallsfrekvens, medikamentell behandling og komorbiditet. Sammenlignet med den generelle fødepopulasjonen har kvinner med epilepsi høyere forekomst av overvekt, røyker oftere, lavere utdanning, yngre ved første svangerskap, hyppigere stoffmisbruk, de er hyppigere aleneforeldre, hyppigere forekomst av psykisk sykdom, og hyppigere foruteksisterende komorbiditet f.eks. diabetes og hypertensjon. De fleste kvinner med epilepsi har et ukomplisert svangerskap og fødsel, og føder friske barn. Med en god oppfølging før, under og etter svangerskapet kan de fleste gjennomføre et svangerskap uten vesentlige problemer. Opptil 70 % kan regne med uendret anfallsfrekvens under svangerskapet og opptil 60 % er anfallsfrie. Risikoen for anfall er størst under fødsel og døgnet før/etter fødselen, til tross for at det er færre en 3 % som får anfall i denne perioden.

Bruk av antiepileptika under svangerskapet kan påvirke fosterutviklingen. Opptil halvparten av kvinner med epilepsi behandles med antiepileptika under svangerskapet. Over halvparten av svangerskap blant kvinner med epilepsi er ikke planlagt. Ved etablert svangerskap kan antiepileptisk behandling i liten grad endres for å forebygge fosterskader. Av den grunn er behandling ut fra et svangerskapsperspektiv viktig hos kvinner med epilepsi i fertil alder. Rådgivning og oppfølging for gravide kvinner med epilepsi bør foregå i nært samarbeid mellom nevrolog, obstetriker og fastlege og omfatter: prekonsepsjonell veiledning, oppfølging i svangerskapet, under fødsel og etter fødsel.

Klikk her for Veileder i epilepsi.

Risiko for fosterskade hos barn av kvinner med epilepsi kan reduseres ved tidlig veiledning og svangerskapsplanlegging (GRADE lav). Det anbefales at kvinner med epilepsi får prekonsepsjonell veiledning for bedre anfallskontroll og optimalisering av antiepileptisk behandling. Pregravid anfallsfrihet øker sannsynlighet for anfallsfrihet i løpet av svangerskapet og under fødsel. Medikamentjusteringer bør gjøres i god tid før planlagt svangerskap og av den grunn anbefales prekonsepsjonell veiledning hos nevrolog fra 6-12 måneder før ønsket graviditet.

• Optimal anfallskontroll der anfallsfrihet før svangerskap ansees viktig og bør tilstrebes. Lengre tid uten anfall reduserer risiko for anfall under svangerskapet (GRADE lav).
• Optimalisering av medikamentell behandling: Vurdere preparatvalg. Tilstrebe monoterapi og lavest mulig effektiv dose. Vurdere forsvarlighet for eventuell seponering av medikamenter (GRADE moderat/lav).
• Informasjon om folsyretilskudd. Vi anbefaler at alle fertile kvinner som bruker antiepileptika bør stå på fast folsyretilskudd 0,4 mg uavhengig av svangerskap, også i ammeperioden1. Det er ikke nok litteratur til konkret dose anbefaling utover dette, men en del litteratur tyder på at kvinner på antiepilpetika trenger høyere dose enn 0,4 mg. Ved graviditetsønske foreslår vi 1-4 mg uavhengig av type antiepileptika fra avsluttet prevensjon (alternativt fra forventet siste menstruasjon) til og med første trimester. Deretter vanlig folsyre dose 0,4 mg gjennom svangerskapet. Lav folat status hos mor er assosiert med nevralrørsdefekter hos foster og folsyretilskudd i første trimester reduserer denne risikoen hos kvinner uten epilepsi (GRADE høy). Lav folatstatus hos kvinner med epilepsi er assosiert med malformasjoner. Det finnes dokumentasjon på at flere antiepileptika reduserer nivå av folat (GRADE moderat) men det er ikke sikkert dokumentert at folsyretilskudd hos kvinner som bruker antiepileptika motvirker misdannelser. Kvinner som bruker antiepileptika og har lav folatstatus er assosiert med autistiske trekk samt lavere IQ hos barn (GRADE lav/moderat). Folsyretilskudd rett før svangerskapet og i første trimester kan motvirke denne effekten2. Utfra tilgjengelig litteratur vurderes det sannsynlig at kvinner med epilepsi og bruk av antiepileptika har fordel av folsyretilskudd.
• Pasientopplæring med gjennomgang av: virkning av epilepsien/antiepileptika på svangerskapet og virkningen av svangerskapet på epilepsien (se nede) (GRADE lav).
• Risiko for svangerskapsrelatert psykisk komorbiditet bør vurderes. Kvinner med epilepsi har omtrent dobling av risiko for depresjon, angst og psykisk sykdom generelt. Kvinner med tidligere alvorlig psykisk sykdom bør vurderes av psykiater. Vurdering av sosiale og arbeidsmessige situasjon.
• Optimalisering av annen komorbiditet (hypertensjon, diabetes, overvekt, røyking) (GRADE moderat/ lav).
• Kvinner med epilepsi kan ha redusert fertilitet, utredes etter vanlige retningslinjer.
• Vurdere arvelighet av epilepsi. Ved fokal epilepsi er risikoen liten (under 5 %) mens denne er noe høyere for idiopatiske generaliserte epilepsiformer (5-10 %). Genetisk veiledning kan være aktuelt i enkelte tilfeller.
• Hvis svangerskap ikke er ønsket bør man være klar over at enzyminduserende antiepileptika kan påvirke effekt av vanlige prevensjonsmidler, spesielt kombinasjonspreparater. Hormonspiral/kobberspiral er førstevalg da det ikke er påvist effektreduksjon som følge av antiepileptika.

Anfall i svangerskapet

Fysiologiske og psykososiale forandringer samt forandret farmakokinetikk kan påvirke anfallsfrekvens under svangerskapet. Over halvparten av kvinner med epilepsi (48-73 %) er anfallsfri i løpet av svangerskapet345. Av de kvinner med epilepsi som har anfall i svangerskapet, opplever opp mot 70 % uendret anfallsfrekvens i svangerskapet mens ca. 15 % opplever økt hhv. redusert frekvens. Anfallsfrihet før svangerskapet er viktigste prediktor for å unngå anfall under svangerskapet. Generelt synes >35 % reduksjon i serum nivå av antiepileptika å medføre økt risiko for anfall1.

Sammenlignet med resten av svangerskapet er det økt risiko for anfall i rundt tre dager peripartum. Til tross for dette er andelen kvinner med epilepsi som får anfall under denne perioden lav (3 %) og enda færre får generaliserte anfall (1-2 %)45. Status epileptikus under fødsel ser ikke ut å være økt. Anfallsfrihet før svangerskapet predikerer også lav risiko for anfall under fødsel.

Føtale påvirkninger grunnet mors epilepsi

Enkelte kasuistikker har vist føtale bradycardi episoder etter generaliserte anfall6. Enkelttilfeller av fysisk skade på placenta eller fosterdød grunnet fall/skade som følge av epileptiske anfall hos mor har forekommet. Det er imidlertid få studier som har evaluert den umiddelbare effekten mors anfall kan ha på fosteret7. Epileptiske anfall uten kramper (fokale anfall med bevart eller redusert bevissthet) regnes ikke å ha den samme risiko for fosterpåvirkning men i en kasuistikk fant man en kortvarig føtal bradykardi under et fokalt anfall med redusert bevissthet av 1 minutts varighet3. Flere anfall i svangerskapet er funnet assosiert med lav fostervekst og også som en negativ prediktor for barnets verbale IQ89. De fleste studier finner ingen klar sammenheng mellom enkeltstående anfall og fosterskade eller -død, men mange GTK under graviditeten kan antageligvis påvirke fosterutvikling negativt (GRADE lav). Anfall alene øker ikke risikoen for malformasjoner hos foster. Fosterdød etter status epileptikus er rapportert.

Maternelle dødelighet

Internasjonale retrospektive gjennomganger har sett økt maternell mortalitet blant kvinner med epilepsi under og etter svangerskap (opptil 10 ganger økt risiko)1011. De fleste tilfeller var assosiert med SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy) og dårlig anfallskontroll. Tilsvarende norsk gjennomgang av maternelle dødsfall har ikke funnet dødsfall blant kvinner med epilepsi12.

Svangerskapskomplikasjoner

Generelt har kvinner med epilepsi som bruker antiepileptika en liten, men signifikant økt risiko for komplikasjoner i svangerskap og fødsel sammenlignet med kvinner uten epilepsi (GRADE moderat)131415. Dette gjelder hypertensive komplikasjoner, blødning i svangerskapet, induksjon, keisersnitt, prematur fødsel, lav fødselsvekt og postpartum-blødning. Lav fødselsvekt (SGA) har vært rapportert særlig for barn eksponert for topiramat, valproat, karbamazepin og zonisamid11617. Det er også påvist økt forekomst av lav hodeomkrets men uten sikker klinisk betydning (valproat, karbamazepin, fenobarbital). Det er ikke sett økt risiko for maternelle svangerskapskomplikasjoner som følge av anfall i svangerskapet.

Foruteksisterende komorbiditet (diabetes, overvekt, røyking) øker risikoen for svangerskapskomplikasjoner betydelig hos kvinner med epilepsi og bør følges opp spesielt nøye141819.

Medfødte misdannelser og nevrologisk utvikling202122

Lamotrigine og levetiracetam er foretrukne antiepileptika i svangerskapet. I den generelle befolkningen er risikoen for fosterskader 2-4 %, mens den hos kvinner med epilepsi som bruker antiepileptika varierer fra 3 til 10 % avhengig av medikament og dose (GRADE moderat)123. I noen tilfeller er det snakk om mindre misdannelser, men også større skader forekommer, f.eks. hjerte/kar-misdannelser, spina bifida, leppe-kjeve-ganespalte, hypospadi og skjelett-misdannelser. Hjertemisdannelser er hyppigst. Valproat og karbamazepin er særlig assosiert med nevralrørsdefekter. Fertile kvinner bør ikke bruke valproat med mindre alle andre strategier er forsøkt24 (GRADE høy). Vær obs på særskilte retningslinjer for kvinner som blir gravid med valproat24.

Forekomsten av misdannelser er relatert til kombinasjonsterapi med valproat eller topiramat og til dose2122. I det Internasjonale antiepileptika-registeret er det funnet lavest forekomst av misdannelser ved bruk av mindre enn 300 mg lamotrigin daglig og mindre enn 400 mg karbamazepin daglig, henholdsvis 2 % og 3 %325. Den høyeste forekomsten av misdannelser er funnet blant kvinner som har brukt mer enn 1500 mg valproat daglig, 23 %. Derimot er det ikke påvist forskjell i risiko for misdannelser hos barn født av kvinner som har brukt under 700 mg valproat daglig – sammenliknet med kvinner som har brukt over 400 mg karbamazepin eller over 300 mg lamotrigin.

Barn av kvinner som har brukt valproat under svangerskapet har gjennomsnittlig ca. 10 færre IQ poeng enn barn av kvinner uten epilepsi og barn av kvinner som bruker karbamazepin, fenytoin og lamotrigin (GRADE høy)2627282930. Dette er tilstrekkelig til å kunne påvirke utdannelse og arbeidsliv i signifikant grad. IQ reduksjon er særlig sett ved doser > 700-800 mg/døgn, men ingen «sikker dose» er funnet (GRADE høy). Polyterapi øker risikoen for dårligere kognisjon hos barnet, spesielt dersom valproat inngår i kombinasjonsbehandlingen (GRADE moderat). Økt forekomst av autisme-spekter-tilstander, ca. 5-15 %, er rapporter hos barn eksponert for valproat (GRADE høy).

Det er ikke vist flere misdannelser eller uheldig nevroutvikling hos barn av kvinner med epilepsi sammenlignet med andre barn dersom mor ikke bruker antiepileptika under svangerskapet (GRADE høy).

Tabell 1. Fosterskadelighet av antiepileptika 1203132333435

• Kvinner med epilepsi bør følge vanlige svangerskapskontroller hos fastlege/jordmor.
• Henvisning til poliklinikk for gravide tidlig i svangerskapet for planlegging av individuell oppfølging. Anbefalt å utføre ultralyd i første trimester for å bekrefte svangerskap og fastsette termin (GRADE lav).
• Henvisning til nevrolog tidlig i svangerskapet. Justering av medikamenter da flere AED krever doseøkning i løpet av svangerskapet. Månedlige kontroller av AED serumnivå (GRADE lav). Kontrollere bruk av folsyretilskudd.
• Vi foreslår at man ikke bråseponerer antiepileptika etter påvist svangerskap (GRADE lav).
• Henvisning til vurdering for fostermedisinsk undersøkelse for kvinner som bruker annen AED enn lamotrigin og levetiracetam eller med polyfarmasi bruk. Fostermedisinsk undersøkelse for kvinner som bruker valproat eller polyfarmasi (ultralyd i uke 13-15) (GRADE moderat/lav).
• Rutine ultralyd i uke 17-19. For de fleste kvinner med epilepsi, både med og uten AED, vil denne ultralydundersøkelsen være nok for å avdekke evt. malformasjoner pga lav utgangsrisiko.
• Oppfølging i svangerskap ved poliklinikk for gravide for å vurdere fostertilvekst ca. i uke 24, 32 og 36 (GRADE lav).
• Ved kontrollene vil det være naturlig at man vurderer forestående fødsel og legger eventuelt en fødeplan. Fødsel bør skje på sted med nevrologisk kompetanse som er individuelt tilpasset etter anfallsfrekvens og alvorlighet.
• Anfall i svangerskap og fødsel kan behandles med 10 mg diazepam eller midazolam.

• De aller fleste kvinner med epilepsi kan føde vaginalt. Epilepsi i seg selv er ikke indikasjon for keisersnitt. Hyppige anfall mot slutten av svangerskapet eller økt risiko for tilbakefall hører med i vurderingen. Dette gjelder spesielt der anfall under fødsel kan kompromittere samarbeid og kommunikasjon.
• Man tilstreber spontan fødselsstart. Indikasjonene for induksjon av fødsel er som for andre gravide. Stress og søvnmangel mot slutten av svangerskapet kan være anfallsfremkallende, og det må tillegges vekt ved individuell vurdering av induksjon.
• Det er viktig at kvinnene får antiepileptika også under fødselen. Kvinnene oppfordres til å ta med legemidlene sine med til fødeavdelingen. På fødestuen bør man alltid ha diazepam/midazolam i beredskap, og kvinnene bør ha intravenøs tilgang.
• Redusere stressfaktorer under fødselen da dette kan redusere terskel for anfall (lite søvn, smerte, dehydrering, hypoglykemi, hyperventilasjon, lang trykketid). Svært langvarige fødselsforløp bør unngås.
• Vanlige former for obstetrisk smertelindring kan anvendes. Epidural anestesi kan minske anfallsrisikoen ved å redusere smerter og tilrettelegge for hvile. Forsiktighet ved bruk av petidin da det er rapportert redusere anfallsterskel.
• Oksytocin kan brukes etter vanlige retningslinjer.
• Fosteret skal overvåkes med CTG. STAN overvåkning ved risiko for generaliserte anfall, forøvrig brukes vanlige indikasjoner (GRADE lav).
• Dersom fødselen er langvarig og slitsom, bør vaginal instrumentell forløsning vurderes tidligere enn hos andre fødende for å begrense trykketiden.
• Det er lett økt risiko for postpartum-blødninger. Oksytocin (5-10 IE) gis intramuskulært (GRADE lav).
• Rutinemessig K-vitamin til nyfødt da enzyminduserende antiepileptika kan redusere nivå hos foster (GRADE lav).

• Det er viktig at kvinnen fortsetter med antiepileptika med vanlig dosering men det bør foreligge plan for dosejustering/nedtrapping. Det bør legges plan for videre nevrologisk oppfølging.
• Barnelegeundersøkelse etter vanlige retningslinjer, oppmerksomhet rettet mot misdannelser.
• Etter fødsel og hjemreise bør kvinnen (og pårørende) være observant på hvile og søvn for å unngå anfall. Det bør rette oppmerksomhet på barnets sikkerhet ved bæring, amming/mating, samt stell og bading av barnet. Barnet bør sikres for å unngå skade ved et eventuelt anfall. Individualiserte råd og tiltak avhengig av anfallstype. Aktuelle tiltak kan f.eks. være amming midt i dobbeltseng/madrass på gulvet eller unngå bading alene.
• Kvinner med epilepsi har økt forekomst av postpartum depresjon og det er økt risiko for underbehandling av psykiske sykdommer generelt. Det foreslås at det ved rutinemessig postpartum kontroll hos fastlege rette oppmerksomhet for postpartum depresjon.

Amming

De fleste kvinner som bruker antiepileptika kan amme i henhold til gjeldende anbefalinger (GRADE lav/moderat). Kvinnen skal tilbys rådgivning i forhold til amming ved bruk av antiepileptika, vanligvis i samråd med nevrolog og/eller gynekolog.

Abstinens/seponeringssymptomer

Kan forekomme hos nyfødte barn av kvinner med epilepsi post partum på grunn av det plutselige avbruddet i intrauterin tilførsel av legemiddel. Dette er for eksempel aktuelt ved visse antiepileptika som barbiturater og benzodiazepiner som klonazepam241112. Morsmelken vil trolig inneholde for lave mengder antiepileptika til å behandle symptomene hos barnet. Slike barn kan være sugesvake eller ha problemer med å koordinere pusting og suging. Mor og barn vil ofte trenge ekstra hjelp i oppstart av ammingen.

Redusert nyre- og levermetabolisme

De tre første levemånedene har spedbarn umoden nyre- og leverfunksjon og dermed dårlig evne til å metabolisere enkelte legemidler. De fleste (80 %) av bivirkninger forekommer i denne perioden13. Legemidler som lamotrigin som metaboliseres via glukoronidering vil kunne akkumuleres hos disse spedbarna. Risiko for akkumulering gjelder i ytterligere grad hos premature. Generelt kan syke barn ha lavere toleransegrense for legemiddleksponering via morsmelk.

Sedasjon

Nyfødte barn av kvinner under behandling med antiepileptika kan være sedert med nedsatt evne til å søke brystet og suge. Spesielt gjelder dette ved kombinasjon av flere typer antiepileptika. De bør derfor følges spesielt nøye i starten mht vekttap og atferd. Terskelen for å gi tillegg bør antagelig være lavere enn for andre nyfødte. I så fall gis om mulig morsmelk fra bank som tillegg. Mor kan ha behov for å pumpe seg dersom barnet stimulerer brystet dårlig.

Også paradoksale effekter som irritabilitet og uro kan også oppstå etter eksponering for visse sedative antiepileptika som klonazepam.

Oppfølging av barnet (GRADE moderat/veldig lav)

• Bivirkninger som er vanlige hos pediatriske pasienter kan også tenkes å oppstå hos spebarn som eksponeres for legemidlet via morsmelken (f.eks. utslett ved lamotrigin, leverpåvirkning ved valproat, feber ved zonisamid).
• Barnets plasmanivå av antiepileptika bør måles ved tegn til sedasjon eller manglende vektøkning uten annen årsak.
• Ammetidspunkt kan gjerne planlegges når det er lavest mulig nivå i melken, som hele tiden står i likevekt med mors blod, for eksempel rett før inntak av neste legemiddeldose.
• Delvis amming. Ved bruk av antiepileptika med høy overgang til morsmelk eller lang halveringstid kan ammingen eventuelt reduseres noe345. For eksempel kan man i slike tilfeller strebe mot at tre fjerdedeler eller halvparten av melkeinntak kommer fra mor. Enkelte ganger ender man opp med nærmest symbolsk amming, der mor for eksempel ammer et par ganger per døgn. Barnet vil da få en del spesifikke antistoffer og næring.

Antiepileptika og amming (GRADE: moderat/veldig lav)

Tradisjonelle antiepileptika som fenytoin, karbamazepin og valproat anses som vel forenlig med fullamming123456. Den kliniske erfaringen hos barn som ammes når mor bruker lamotrigin er god, med få observerte bivirkninger på tross av at overgang til morsmelk er høy245161718. Den vanligste bivirkningen hos diebarn er sedasjon. Data om antiepileptika som felbamat, klobazam, gabapentin, topiramat, okskarbazepin, levetiracetam, pregabalin og vigabatrin er sparsomme123456. Det foreligger ingen informasjon om overgang av brivaracetam, stiripentol, rufinamid, retigabin eller perampanel til morsmelk.

Data fra den norske mor-og-barn undersøkelsen (MoBa) tyder på at barn som ble ammet mens mor brukte antiepileptika i mindre grad fremviste avvikende utvikling ved 6 og 18 måneder enn de barna som ikke ble ammet eller med avbrutt amming før 6 måneder33. I to andre studier fant man lik eller økt intelligenskvotient (IQ) og bedre språkutvikling ved 3 eller 6 års alder hos barn som hadde blitt ammet i minst 3 måneder når mor brukte antiepileptika (carbamazepin, lamotrigin,fenytoin) sammenlignet barn av mødre med epilepsi som ikke ble ammet3637.

Det vises til ”Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi 2018” for detaljbeskrivelse av de ulike antiepileptiske medikamentene ved amming.