Aktivert protein C-resistens, P

Protein C er en koagulasjonshemmer som aktiveres av trombin til aktivert protein C (APC) (se også Protein C, P). Sammen med protein S (kofaktor for aktivert protein C) inaktiverer APC de aktiverte formene av faktor V og VIII, og trombingenereringen blir redusert. Noen personer har en punktmutasjon i genet for faktor V (Leiden-mutasjonen) (FV:R506Q), som fører til at APC ikke inaktiverer faktor Va (aktivert faktor V) like effektivt som hos de som ikke har denne punktmutasjonen. Dette kan påvises ved analysering av aktivert protein C-resistens. Resultatet for APC-resistens består av en ratio der tid til koageldannelse (klott) i sekund målt i plasma tilsatt APC blir dividert med tid til klott i sekund målt i plasma uten tilsatt APC. Flere laboratorier dividerer også hver tid til klott med tid til klott i et normalplasma slik at man får en normalisert ratio. Ved APC-resistens, som kan sees ved blant annet faktor V Leiden-mutasjonen, vil ratioen være redusert fordi tilsatt APC ikke i like stor grad som normalt klarer å hemme koageldannelsen (se også Faktor V-mutasjon gentest, B). Mangel/dysfunksjon på protein S og/eller protein C vil også kunne gi økt APC-resistens. Ved måling av tid til klott (med og uten APC) brukes APTT eller diluted Russel Viper venom (DRVVT) reagens. Økt APC-resistens kan derfor også sees ved blant annet økt nivå av faktor VIII (f.eks ved graviditet og inflammasjon). For å øke sensitiviteten og spesifisiteten for FV:R506Q er derfor nyere målemetoder for APC-resistens modifisert. I denne modifikasjonen fortynnes pasientens plasma i plasma med faktor V-mangel, og denne modifikasjonen muliggjør analysering av APC-resistens ved ovennevnte tilstander samt når pasienten behandles med warfarin.

APC-resistens som skyldes mutasjonen faktor V Leiden finnes primært i den europeiske befolkning, hvor 3-7% er heterozygote og 0,02-0,13% er homozygote for mutasjonen. APC-resistens gir økt risiko for venøs tromboembolisme. Heterozygote for faktor V Leiden-mutasjonen har 5-10 ganger økt risiko for venøs tromboembolisme sammenliknet med en normalbefolkning, mens homozygote har 50-100 ganger økt risiko. Blant pasienter med venøs tromboembolisme har ca. 20% faktor V Leiden-mutasjonen og ved trombose i svangerskap ca. 30%. Ved arvelig økt trombosetendens har opptil 50% faktor V Leiden-mutasjonen, mens til sammen 5-15% har en mangel/dysfunksjon på enten protein C, protein S eller antitrombin.

Arvelig APC resistens: Indikasjoner for laboratorieutredning med tanke på arvelig økt risiko for trombose (trombofili) er omdiskutert, og indikasjonene under er forenklet og basert på forslag fra ulike anbefalinger. Som hovedregel gjelder at testing kun er indisert dersom resultatet vil kunne påvirke behandlingsvalget.

De vanligste indikasjoner er:

Diagnostisk testing

Venøs trombose før 40 års alder, residiverende venøse tromboser eller venøse tromboser med uvanlig lokalisasjon. I mange tilfeller vil det være hensiktsmessig å analysere både aktivert protein C-resistens (faktor V Leiden) og de andre arvelige defektene (antitrombin, protein S, protein C og protrombinmutasjonen) og i tillegg ervervede defekter (lupus antikoagulant, antistoff mot kardiolipin og beta2 glykoprotein I). Ved påvisning av flere defekter samtidig vil risiko for tromboembolisk sykdom øke betraktelig.

Prediktiv testing

Kontroversielt, men det kan være aktuelt å teste asymptomatiske personer (personer som ikke har hatt venøs tromboembolisme) dersom det er økt hyppighet av venøse tromboser hos unge (< 40 år) i slekten. Dette er mest aktuelt dersom det kan settes i verk tiltak (f.eks. profylakse i risikosituasjoner) for å hindre venøs tromboembolisme hos den asymptomatiske personen. Prediktiv testing er mest aktuelt ved forekomst av alvorlige arvelige trombofilitilstander (mangel/dysfunksjon på antitrombin, protein C eller protein S) i familien, eller ved homozygoti for faktor V Leiden- eller protrombinmutasjonen hos søsken. Ved prediktiv testing skal genetisk veiledning gis (se Bioteknologiloven).

Prediktiv testing av barn

Skal som hovedregel ikke utføres hos asymptomatiske (se Bioteknologiloven).

Feilbruk

Uselektert screening av asymptomatiske (personer som ikke har hatt en tromboembolisk hendelse) f.eks. før oppstart av p-piller eller i risikosituasjoner (f.eks. i forbindelse med kirurgi) er ikke indisert. Det er ikke evidens for at utredning av APC-resistens eller andre arvelige trombofilianalyser skal utføres etter arterielle hendelser (hjerteinfarkt, hjerneslag), selv om det er studier som har funnet en assosiasjon mellom arterielle hendelser og arvelig trombofili. Unntak kan være hos unge pasienter og ved sannsynlig venøst utgangspunkt (f.eks. åpenstående foramen ovale). Det er heller ikke evidens for familieutredning med hensyn på arvelig trombofili dersom det er opphopning av arteriell tromboembolisk sykdom i slekten.

Ervervet APC-resistens

Kontroversielt. Kan sees ved økte nivå av faktor VIII (akuttfase), mangel/dysfunksjon i protein S og/eller protein C. Ved bruk av nyere modifiserte APC-resistensmetoder som er tilsatt FV-mangel-plasma vil man i mindre grad diagnostisere ervervet aktivert protein C-resistens.

Pasientforberedelse
Ingen.

Prøvetaking
Citratplasma. Unngå langvarig stase.

Kommentarer til referanseområdene
Metodeavhengige verdier. Konferer utførende laboratoriums referanseområder.

Kun lave verdier har klinisk betydning og defineres som APC-resistens.

Pasienter som er heterozygote for faktor V Leiden-mutasjonen har APC-resistensverdier like under nedre referansegrense, mens homozygote har klart lavere verdier (under ca. 0,70 relativt til normalplasma eller under 1,5 som ratio). I tilfeller hvor prøveresultatet gir tolkningsproblemer kan man utføre genetisk analyse for faktor V Leiden-mutasjonen. Ved bruk av APC-resistensmetoder der pasientens plasma ikke fortynnes i faktor V-mangel-plasma kan økt APC-resistens sees ved økte nivå av faktor VIII (akuttfase), mangel/dysfunksjon av protein S og/eller protein C. Ved bruk av APC-resistensmetoder tilsatt faktor V-mangel-plasma kan høye terapeutiske doser/kontaminasjon av heparin (ufraksjonert/lavmolekylært) påvirke måleresultatet. Økt tilstedeværelse av lupus antikoagulant og bruk av direkte perorale og parenterale antikoagulasjonsmidler (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban og argatroban) påvirker også måleresultatet. APC-resistensresultater som tyder på heterozygoti eller homozygoti for faktor V Leiden-mutasjonen bør bekreftes med genanalyse.