Rituksimab

01.03.2022Versjon 0.3Forfatter: Nina Sundlisæter, Cathrine Austad, Berit Helen Jensen Grandaunet, Hallvard Njøs, Lucius Bader

Bruksområder 

Prosedyren er til høring.

For bakgrunnsinformasjon, se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

 

Har godkjent indikasjon behandling av revmatoid artritt og ANCA-assossiert vaskulitt (GPA/MPA) (1).

Brukes også ved EGPA, SLE, APS, Myositt, Sjøgren syndrom og IgG4-relatert sykdom.

 

  • RA: Behandling fortrinnsvis i kombinasjon med metotrexat hos pasienter som ikke har respondert tilfredsstillende, eller har vist intoleranse, overfor andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler. Kan være et alternativ ved aktiv kreftsykdom da andre DMARDs kan være kontraindisert. Rituksimab har i studier vist best effekt ved seropositiv revmatoid artritt (2).

 

  • GPA/MPA: induksjonsbehandling i kombinasjon med kortikosteroider for behandling av alvorlig, aktiv GPA og MPA. Brukes også som vedlikeholdsbehandling.

Virkningsmekanisme 

Monoklonalt antistoff av IgG type som binder til antigen CD20 på B-lymfocytter og dermed medierer lysering av B-lymfocytter (1)

Administrasjon og dosering 

Gis intravenøst.

Premedisinering fullført 30-60 minutter før med 125mg metylprednisolon (Solu-Medrol), 1 g paracetamol i.v/po og 10mg cetirizin po.

 

Vanligvis gis 1000 mg iv med 14 dagers intervall hver 6. måned til remisjon eller ønsket behandlingsmål.

 

Ved vedlikeholdsbehandling aktuelt med reduksjon av dose avhengig av indikasjon, forløp og sykdommens alvorlighetsgrad, f.eks. til 1000mg x 1, 500mg x 2 eller 500 mg x 1 (3). Se egne behandlingsprosedyrer for RA (4) og ANCA vaskulitt (5).

Forsiktighetsregler 

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Pasienten skal overvåkes regelmessig mht. nye eller forverrede nevrologiske symptomer. Ved mistanke bør videre behandling utsettes til PML er utelukket. Konsultasjon hos nevrolog skal vurderes hvis klinisk indisert. Ved tvil, bør videre undersøkelser vurderes. Legen bør særlig være oppmerksom på kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer som pasienten selv kanskje ikke legger merke til. Pasienten bør informere partner/omsorgspersoner om behandlingen, fordi disse kan legge merke til symptomer som pasienten selv ikke er klar over. Ved utvikling av PML skal behandlingen seponeres permanent.

 

Infeksjoner

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi og særlig lav IgG er forbundet med økt risiko for infeksjon, spesielt luftveisinfeksjoner med kapselkledde bakterier (pneumokokker, HIB, gr. A streptokokker, pseudomonas).

 

Reaktivering av hepatitt B

 

Infusjonsrelaterte reaksjoner

 

Hematologisk toksisitet

Nøytropeni, inkl. alvorlig sent inntreffende og vedvarende.

 

Hudreaksjoner

Alvorlige hudreaksjoner er rapportert, som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom (noen fatale).

Kontraindikasjoner 

Aktiv, alvorlig infeksjon.

Alvorlig immunsvikttilstand.

Alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse IV) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom.

Forberedelse før oppstart 

  • Generelle lab.prøver: Hb, Lkc med diff.telling, trc, SR, CRP, kreatinin, eGFR, Na, K, Ca, urat, ALAT, ALP, albumin, glukose, IgG, IgA, IgM. Ustix, evt albumin/kreatinin ratio
  • HBV, HCV, TBC screening (anamnese og IGRA test, f.eks QuantiFERON), Varicella status, HIV.
  • Lymfocyttkvantitering i hht prosedyren ved ANCA assosierte vaskulitter
  • Røntgen thorax.
  • Vurdere profylakse mot pneumocystis jiroveci.
  • Pasienten bør hvis mulig oppdateres med alle vaksiner ifølge gjeldende retningslinjer for vaksinering før behandling igangsettes.

 

Referanser for dette avsnittet: 4, 5

Monitorering 

Hyppighet av blodprøvekontroller og hvilke prøver avhenger av indikasjon.

 

  • RA (4): blodprøver hver 4.-6. uke de første 3 mnd, deretter hver 8. – 12. uke. Hemoglobin, leukocytter med diff.telling, trombocytter, ALAT, kreatinin, SR og CRP .

 

  • ANCA vaskulitt (5): blodprøver hver 2. uke første 3 mnd, deretter hver 3.mnd i ca 1 år, senere min. hver 6 mnd (5). Hemoglobin, leukocytter med diff.telling, trombocytter, ALAT, kreatinin, SR, CRP, albumin . T-/B-/NK- celler og kvantitering av B-celler (CD19/20 celler) iht prosedyre for ANCA assosierte vaskulitter

 

Ved behandling med rituksimab ved andre sykdommer må det foretas individuell vurdering med hensyn til hyppighet av blodprøvekontroller.

 

  • Immunoglobuliner tas før hver behandling med rituksimab (7).
    • Lav baseline IgG før behandling med rituksimab er en viktig prediktor for hypogammaglobulinemi (8-11), samt assosiert med høyere forekomst av infeksjon (11-14).
    • Vurder dosereduksjon av rituksimab ved hypogammaglobulinemi.
    • Substitusjon med immunglobuliner vurderes ved hypogammaglobulinemi og recidiverende infeksjoner, samt ved alvorlig hypogammaglobulinemi (IgG < 3g/L) uten infeksjon (15). Det er ingen konsensus på spesifikke nivåer av IgG (15).

 

  • Nøytropeni kan sees både tidlig, innen 2 uker etter rituksimab, og sent, 2-5 mnd etter rituksimab (late onset neutropenia).
    • Hvis ingen infeksjon anbefales ekspektans da det vanligvis går over iløpet av 2-3 uker.
    • Dersom infeksjon behandles denne på vanlig måte.
    • Behandling med rituksimab kan gjentas uten at nøytropeni nødvendigvis oppstår igjen (16, 17).

Svangerskap og amming 

Behandling med rituksimab er undersøkt hos gravide med maligne lidelser og ved autoimmune sykdommer. Behandling med rituksimab i 2. og 3. trimester har vist B-celle deplesjon eller lymfopeni hos flere nyfødte som normaliserte seg innen de første levemåneder.

 

Rituksimab kan brukes fram til konsepsjon, men skal ikke benyttes i svangerskap eller ved amming.

 

Det foreligger ingen holdepunkter for fosterskade ved paternell bruk av rituksimab.

 

Referanser for dette avsnittet: 1, 6

Kirurgi 

Større elektiv kirurgi bør utføres 3-6 mnd etter siste infusjon med rituksimab (18). Etter kirurgi kan behandling med bDMARD generelt gjenopptas når operasjonssår er grodd (ca 2uker), alle suturer og stifter er fjernet, og det ikke er tegn til infeksjon

 

Hofte- og kneproteseoperasjoner anbefales utført 6 måneder etter siste rituksimab behandling (19).

Viktige interaksjoner 

Levende vaksiner. Cytostatika.

Vaksinering 

Pasienten bør hvis mulig oppdateres med alle vaksiner ifølge gjeldende retningslinjer for vaksinering før behandling igangsettes. Vaksinasjon bør være fullført minst 4 uker før første rituksimab-infusjon. Levende vaksiner er ikke anbefalt under behandling eller mens pasienten er deprivert for B-celler. Levende vaksiner bør gis tidligst 6 måneder etter seponering av rituksimab. Pasienter behandlet med rituksimab kan få ikke-levende vaksiner, men responsratene kan reduseres. Ved rituksimab behandling bør en vente 6 måneder fra forrige infusjon før ikke-levende vaksine settes, for å få B-celle respons/vaksine respons, deretter 4 uker fra vaksine til neste rituksimab.

 

Referanser for dette avsnittet: 1, 4, 20

Referanser 

  1. Felleskatalogen
  2. Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-Reino JJ. Rheumatoid factor as predictor of response to abatacept, rituximab and tocilizumab in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(1):9-17
  3. Svensk Reumatologisk Forening: Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit 2020
  4. Nasjonal veileder i revmatologi: Revmatoid artritt
  5. Nasjonal veileder i revmatologi: ANCA assosierte vaskulitter
  6. St Olav «Veileder i svangerskap og revmatisk sykdom»
  7. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, Burmester G, Dörner T, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2011; 70: 909– 20.
  8. Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC. Serum immunoglobulin levels and risk factors for hypogammaglobulinaemia during long-term maintenance therapy with rituximab in patients with granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford). 2014;53(10):1818-24.
  9. Roberts DM, Jones RB, Smith RM, Alberici F, Kumaratne DS, Burns S, et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease. J Autoimmun. 2015;57:60-5.
  10. Roberts DM, Jones RB, Smith RM, Alberici F, Kumaratne DS, Burns S, et al. Immunoglobulin G replacement for the treatment of infective complications of rituximab-associated hypogammaglobulinemia in autoimmune disease: a case series. J Autoimmun. 2015;57:24-9
  11. Md Yusof MY, Vital EM, McElvenny DM, Hensor EMA, Das S, Dass S, Rawstron AC, Buch MH, Emery P, Savic S. Predicting Severe Infection and Effects of Hypogammaglobulinemia During Therapy With Rituximab in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov;71(11):1812-1823. doi: 10.1002/art.40937. Epub 2019 Sep 26. PMID: 31131994.
  12. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T et al. Risk factors for severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in the autoimmunity and rituximab registry. Arthritis Rheum 2010;62:262532
  13. Barmettler S, Ong M, Farmer JR, Choi H, Walter J. Association of immunoglobulin levels, infectious risk, and mortality with rituximab and hypogammaglobulinemia. JAMA Netw Open 2018;1:e184169.
  14. Boleto G, Avouac J, Wipff J, Forien M, Dougados M, Roux C, et al. Predictors of hypogammaglobulinemia during rituximab maintenance therapy in rheumatoid arthritis: a 12‐year longitudinal multi‐center study. Semin Arthritis Rheum 2018;48:149–54.
  15. Wijetilleka S, Jayne DR, Mukhtyar C, Ala A, Bright PD, Chinoy H, Harper L, Kazmi MA, Kiani-Alikhan S, Li CK, Misbah SA, Oni L, Price-Kuehne FE, Salama AD, Workman S, Wrench D, Karim MY. Recommendations for the management of secondary hypogammaglobulinaemia due to B cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford). 2019 May 1;58(5):889-896. doi: 10.1093/rheumatology/key394. PMID: 30590695.
  16. Monaco WE, Jones JD, Rigby WF. Rituximab associated late-onset neutropenia-a rheumatology case series and review of the literature. Clin Rheumatol. 2016 Oct;35(10):2457-62. doi: 10.1007/s10067-016-3313-y. Epub 2016 May 21. PMID: 27209045.
  17. Besada E, Koldingsnes W, Nossent J. Characteristics of late onset neutropenia in rheumatologic patients treated with rituximab: a case review analysis from a single center. 2012 Jun;105(6):545-50. doi: 10.1093/qjmed/hcs015. Epub 2012 Feb 1. PMID: 22301823.
  18. The British Society for Rheumatology Biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis Christopher R. Holroyd et.al 2018
  19. 2017 American College of Rheumatology/ American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty
  20. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseasesAnnals of the Rheumatic Diseases 2020;79:39-52.