TNF-hemmere

28.02.2022Versjon 0.2Forfatter: Nina Sundlisæter, Cathrine Austad, Berit Helen Jensen Grandaunet, Hallvard Njøs, Lucius Bader

Oversikt over alle TNF-hemmere 

Prosedyren er til høring.

For bakgrunnsinformasjon, se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

 

Tumor nekrose faktor er et cytokin (signalprotein) som er med på å regulere immunresponsen. Dysregulering av TNF-produksjonen antas å spille en rolle i en rekke sykdommer, særlig de autoimmune og immun-medierte sykdommene.

 

Det eksisterer 5 ulike TNF-hemmere:

 

Adalimumab

  • Originalt preparat: Humira
  • Biosimilar: Hyrimoz

 

Certolizumab pegol

  • Originalt preparat: Cimzia

 

Etanercept

  • Originalt preparat: Enbrel
  • Biosimilar: Benepali, Erelzi

 

Golimumab

  • Original preparat: Simponi

 

Infliximab

  • Originalt preparat: Remicade
  • Biosimilar: Flixabi, Inflectra, Remsima, Zessly

 

Indikasjoner 

Oversikt over indikasjoner for de ulike TNF-hemmerne (1-6)

 

Adalimumab

Certolizumab

pegol

Etanercept Golimumab Infliximab

Voksne

Revmatoid artritt X X X X X
Ankyloserende spondyloartritt X X X X X
Aksial spondyloartritt X X X X
Psoriasisartritt X X X X X
Plakkpsoriasis X X X X
Hidrosadenitt X
Uveitt X
Ulcerøs kolitt X X X
Crohns sykdom X X
Barn/ungdom*
Polyartikulær JIA X X X
Utvidet oligoartikulær JIA X
Entesittrelatert artritt X X
Psoriasisartritt X
Plakkpsoriasis X X
Fremre uveitt X
Ulcerøs kolitt X X
Crohns sykdom X X

* Indikasjonene varierer med alder

Virkningsmekanismer 

Adalimumab (7)
Adalimumab er et humant monoklonalt antistoff mot cytokinet tumor nekrose faktor alfa
(TNF-α). Dette cytokinet er involvert i inflammasjonprosessen. Adalimumab nøytraliserer
TNFs biologiske funksjon ved å blokkere interaksjonen med TNF-reseptorer på
celleoverflaten. Det inneholder ikke murine peptidsekvenser.


Certolizumab pegol (7)
Certolizumab pegol består av FAB’ fragmentet til et humanisert antistoff mot TNF-alfa
kombinert med den kjemiske substansen polyethylene glycol. Fab-fragmentet binder seg til
fritt og membranbundet TNF. Pegyleringen øker antistoffets halveringstid.

 

Etanercept (7, 8)
Etanercept er et fusjonsprotein sammensatt av deler av et antistoff (Fc-delen til humant IgG)
og en løselig reseptor (human TNF-reseptor 2). Etanercept etterlikner den inhibitoriske
effekten av naturlig forekommende løselig TNF-reseptor 2, mens fusjonen til Fc-delen av
IgG øker halveringstiden betraktelig.

 

Golimumab (7)
Golimumab er et humant monoklonalt antistoff hvor FAB-fragmentet binder seg til fritt og membranbundet
TNF-α med hemmende effekt av TNF-aktiviten til følge. Ved binding til membranbundet TNF vil FC-delen til antistoffet indusere komplement- og antistoffindusert apoptose av de aktuelle cellene (tilsvarende som ved de andre TNF-α-antistoffene som har
Fc-del (adalimumab og infliximab)).

 

Infliximab (6, 7)
Infliximab er et kimært humant-murint monoklonalt antistoff som binder til løselige og
transmembrane former av TNF-α, og hemmer dermed aktiviteten av dette cytokinet.

Administrasjon 

Adalimumab (6)
Medikamentet settes som en subcutan injeksjon, ferdigfylt sprøyte eller penn. Det kan
oppbevares ved temperaturer opptil 25oC i opptil 14 dager.

 

Certolizumab (6)
Medikamentet settes som en subcutan injeksjon i magen eller låret. Kan oppbevares i
romtemperatur (høyst 25oC) i max 10 dager beskyttet mot lys.

 

Etanercept (6)
Medikamentet settes som en subcutan injeksjon, ferdigfylt sprøyte eller penn. Bør
oppbevares i kjøleskap. Det kan oppbevares ved temperaturer opptil 25oC i opptil 4 uker, bør
så brukes eller kasseres.

 

Golimumab (6)
Medikamentet settes som en subcutan injeksjon, ferdigfylt sprøyte eller penn. Bør
oppbevares i kjøleskap. Kan oppbevares ved høyst 25oC i opptil 30 dager.

 

Infliximab (6)
Intravenøst over 2 timer. Alle skal observeres 1-2 timer etter infusjonen mtp utvikling av
infusjons-relaterte bivirkninger. Følgende skal være tilgjengelig: Adrenalin, antihistaminer,
kortikosteroider, O2 .

Dosering 

Adalimumab (1, 6)
Doseres hver 2. uke. Halveringstid er 10-18 dager.

  • RA: 40 mg hver 2. uke.
  • PSA/AS/axSPA: 40 mg hver 2. uke.
  • Polyartikulær JIA ≥2 år: Dosering basert på kroppsvekt. 10 - < 30 kg: 20 mg hver 2. uke. ≥30 kg: 40 mg hver 2. uke.
  • Entesitt-relatert artritt ≥6år: Dosering basert på kroppsvekt. 15 - < 30 kg: 20 mg hver 2. uke. ≥30 kg: 40 mg hver 2. uke.

 

Certolizumab (2, 6)

Ladningsdose: Anbefalt startdose er 400 mg (gitt som 2 s.c. injeksjoner à 200 mg) ved uke 0, 2 og 4.

 

Vedlikeholdsdose:

  • RA og PSA: 200 mg annenhver uke, ved klinisk respons kan vedlikeholdsdose på 400 mg hver 4.uke vurderes.
  • axSPA: 200 mg annenhver uke eller 400 mg hver 4. uke. Etter minst 1 års behandling kan redusert dose på 200 mg hver 4 uke vurderes, gitt remisjon.

 

Etanercept (3, 6)

  • RA/PSA/AS/axSPA: 25 mg x 2 ukentlig, eller 50 mg x 1 ukentlig.
  • JIA ≥2 år: 0.4 mg/kg (max 25 mg per dose) x 2 ukentlig, eller 0.8 mg/kg (max 50 mg pr dose) x 1 ukentlig.

 

Golimumab (5, 6)

  • RA, PSA, AS, axSPA: 50 mg x 1 per måned. Ved vekt > 100 kg kan doseøkning til 100 mg/mnd vurderes ved inadekvat respons.
  • JIA: Ved vekt < 40 kg er anbefalt dose 30 mg/m 2 kroppsoverflate opp til max 40 mg/mnd. Ved vekt ≥ 40 kg gis ferdigfylt sprøyte 50 mg x 1 per måned.

 

Infliximab (4, 6)

  • RA: 3 mg/kg etterfulgt av ny dose 2 og 6 uker etter første infusjon, deretter hver 8.uke.
  • AS: 5 mg/kg etterfulgt av ny dose 2 og 6 uker etter første infusjon, deretter hver 6-8.uke.
  • PSA: 5 mg/kg etterfulgt av ny dose 2 og 6 uker etter første infusjon, deretter hver 8.uke.

Kontraindikasjoner og forsiktighetsregler 

Generelle kontraindikasjoner er hypersensitivitet overfor den aktive substansen eller hjelpestoffene, aktiv TBC eller annen alvorlig infeksjon som sepsis og opportunistiske infeksjoner, samt moderat til alvorlig hjertesvikt (NYHA III/IV). (1-6)

 

Hypersensitivitet og infusjonsreaksjoner (9, 10)

Aktuelle TNF-hemmer skal ikke benyttes ved hypersensitivitet ovenfor aktiv substans, eller noen av de øvrige innholdsstoffene.

 

Lokale reaksjoner på innstikkstedet (som kløe, rubor, blodutredelse, smerte eller hevelse) gir normalt sett ikke grunnlag for å avslutte behandlingen

 

Utvikling av anti-TNF-antistoffer (ADAb) øker risiko for hypersensitivitets reaksjoner. Hvorvidt TNF-hemmeren trigger en immunrespons affiseres av flere faktorer som diagnose (RA >SPA) og genetiske faktorer. Induksjons regimer og bruk av csDMARD komedikasjon (best dokumentasjon for metotreksat) er vist å redusere dannelsen av ADAb. Infliximab, som er det eneste kimære monoklonale antistoffet blant de tilgjengelige TNF-hemmerne, er mer immunogent enn de fire øvrige.

 

Pasienter som utvikler ADAb mot deres første TNF-hemmer har økt risiko for å utvikle ADAb mot en ny TNF-hemmer. Det er begrenset data vedrørende bruk av en annen TNF-hemmer hos pasienter med alvorlige reaksjoner mot en TNF-hemmer.

 

Infusjonsreaksjoner ved infliximab (11)

Vær særlig obs dersom pasienten behandles på ny etter et lengre opphold, samt ved tidligere infusjonsreaksjoner.

Ved akutt infusjonsreaksjon må infusjonen avbrytes øyeblikkelig, og adekvat behandling gis.

Forsinkede hypersensitivitets reaksjoner kan forekomme, med kløe, ødem, urticaria etc.

Forbehandling med antihistaminer, kortison og/eller paracetamol kan begrense potensielle milde og forbigående symptomer, samt infusjonshastigheten kan reduseres for å minke risikoen.

 

 

Infeksjoner

Behandlingen bør ikke innledes ved aktiv infeksjon. Ved utvikling av alvorlig infeksjon (behov for antibiotika eller hospitalisering) under behandlingen bør TNF-hemmeren pauses inntil infeksjonen er under kontroll. Varsomhet ved residiverende infeksjoner eller underliggende lidelser som predisponerer for infeksjoner. Obs opportunistiske infeksjoner. Suppresjon av TNFα kan maskere symptomer på infeksjon, slik som feber.

 

Risikoen for alvorlige infeksjoner er moderat økt ved biologiske DMARDs sammenliknet med csDMARDs, men ingen forskjell funnet mellom de ulike biologiske DMARDs.(12)

 

Hyppigheten av alvorlige infeksjoner hos pasienter behandlet med TNF-hemmere er høyere blant de over 65 år (3.7%) enn under 65 år (1.5%).

 

Tuberkulose

Det er en økt risiko for tuberkulose, både reaktivering av latent infeksjon og nyoppstått tuberkulose.(12) Ved risikofaktorer for TBC bør der henvises til spesialist med ekspertise innen behandling av tuberkulose (13).

 

Etanercept ser ut til å være assosiert med noe lavere risiko for tuberkulose enn de monoklonale antistoffene, dette påvirker imidlertid ikke anbefalingene om screening og oppfølging (12).

 

Hepatitt B

Pasienter bør evalueres mtp hepatitt B risiko før oppstart. Ved positiv test for hepatitt-B bør der henvises til spesialist med ekspertise innen behandling av dette før oppstart.

 

Malignitet

Total risiko for malign sykdom er ikke vist å være økt for bDMARDs (12). En mulig risiko for utvikling av lymfomer, leukemi og andre maligniteter kan ikke utelukkes (13). Økt bakgrunns risiko for lymfom og leukemi hos pasienter med langvarig aktiv revmatoid artritt kompliserer estimeringen av tilleggs risiko ved behandlingen.

 

Regelmessig sjekk for ikke-melanom hudkreft og melanom er anbefalt, særlig ved andre risikofaktorer for hudkreft som hos PSA pasienter som også har mottatt PUVA. Forsiktighet bør utvises ved bruk hos pasienter med KOLS og/eller høy tobakk-eksponering. En bør være oppmerksom på potensiell økt risiko for en sjelden type T-celle lymfom (HSTCL) ved samtidig, eller tidligere bruk av azatioprin eller 6-merkaptopurin.

 

Hos pasienter behandlet for solide tumores og non-melanom hudkreft, er det generelle rådet at det bør gå >5 år før en TNF-hemmer benyttes.(14, 15) Imidlertid viser observasjonsdata betryggende resultater vedrørende bruk av TNF-hemmer etter en kreft diagnose, slik at det er rom for individuelle vurderinger av nytte/risiko.(16) Det er ikke etablert hvorvidt pasienter med ny-diagnostisert dysplasi vil ha en økt risiko for kreft ved fortsatt behandling, så risiko må her veies nøye opp mot fordeler.

 

Hjertesvikt

TNF-hemmere er kontraindisert ved moderat/alvorlig kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III/IV). Det bør utvises varsomhet ved NYHA klasse I/II, og behandlingen avbrytes ved forverring.

 

Nevrologi

Ved bruk av TNF-hemmere er det både rapportert debut av sentral og perifer demyeliniserende sykdom, samt forverring av etablert sykdom. TNF-hemmere bør derfor unngås eller brukes med ekstrem varsomhet hos pasienter med underliggende demyeliniserende sykdom.

 

Hematologi

Pancytopenier, leukopenier, nøytropenier og trombocytopenier er rapportert ved bruk av TNF-hemmere. Pasienten bør instrueres i å kontakte lege ved vedvarende feber, infeksjoner og blødninger (som unormale blåmerker).

 

Autoimmun aktivitet

TNF-hemmeren bør seponeres ved utvikling av samtidig lupus-liknende syndrom og positivitet for anti-dsDNA.

Forberedelser før oppstart 

  • Blodprøver: Hemoglobin, leukocytter m/diff.telling, trombocytter, ALAT, kreatinin, serologi for hepatitt B/C. Evt HIV. Varicella IgG hos barn.
  • Tuberkulose screening: Anamnese, IGRA-test, Rtg thorax (dersom lang tid siden utført, eller ved indikasjon).
  • Vaksiner: Vaksinasjon mot sesonginfluensa, pneumokokker og COVID-19, evt andre relevante vaksiner. Barn: bør ha fulgt barnevaksinasjonsprogrammet, hvis ikke påvisbar varicella zooster IgG anbefales vaksine før oppstart.

Monitorering 

Labprøver (17, 18): Hemoglobin, leukocytter m/diff.telling, trombocytter, ALAT, kreatinin hver 4. uke første 3.mnd, deretter hver 2.-3. mnd ved stabil dose.

 

Anamnese: Infeksjoner? Bivirkninger? Vaksinasjons-status? Gjentatt TBC anamnese (obs ved vedvarende hoste, vekttap, mild feber).

 

Serummålinger og påvisning av anti-TNF-antistoffer (9, 10, 19, 20)

Foreløpig anbefales ikke dette rutinemessig, gjøres på klinisk indikasjon. Resultater fra NORDRUM studien viser imidlertid at regelmessig måling av serum infliximab med påfølgende justering av dosen (proaktiv TDM) i vedlikeholdsfasen av behandlingen gir bedre sykdomskontoll.

 

Målet er å identifisere årsaken til eventuell behandlingssvikt, som ikke optimal serumkonsentrasjon og tilstedeværelsen av nøytraliserende antistoffer (Anti Drug Antibodies, ADAb). Målingene kan også bidra til å identifisere pasienter som er overdoserte, slik at risiko for bivirkninger og kostnader kan reduseres.

 

Generelt foreligger lite data som begrunner målenivået for de ulike TNF-hemmerne, og det kan være de anbefalte nivåer bør justeres for ulike diagnoser. Dokumentasjonen er best for adalimumab og infliximab. Måling av bunn-konsentrasjon anbefales dersom mulig, særlig dersom medikamentet gis sjeldnere enn hver 2. uke.

 

Tentative målområder

Virkestoff Tentativt målområde Forslag til tolkning
Adalimumab

5-12 mg/L

Evt 5-8 mg/L* (bunnkonsentrasjon)

Adalimumab (anx.no)
Certolizumab pegol 20-30 mg/L Certolizumab pegol (anx.no)
Etanercept# 1.5-5 mg/L Etanercept (anx.no)
Golimumab 1.5-5 mg/L Golimumab (anx.no)
Infliximab 3-8 mg/L* (bunnkonsentrasjon) Infliksimab (anx.no)

* Ved iridocyclitter bør målområdet trolig ligge noe høyere

# Det sees i praksis ikke nøytraliserende ADAb

 

Eliminasjonstid:

  • Adalimumab: opptil 4 mnd
  • Certolizumab: opptil 5 mnd
  • Etanercept: ca 70 timer (7-300)
  • Golimumab: opptil 5 mnd
  • Infliximab: opptil 6 mnd

Svangerskap og amming 

Både adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab og inflixiamb kan brukes fram til fastslått svangerskap.

 

TNF-hemmere kan brukes i svangerskap etter nøye overveielser. Felles for TNF-hemmerene er at det er svært liten overgang til foster før sv.skaps uke 14. Aktiv passasje over placenta er avhengig av FC-delen, derfor er det vesentlig mindre overgang av etanercept (7-30%) og certolizumab (< 10%) sammenliknet med de øvrige komplette antistoffene.

 

Ved bruk etter svangerskapsuke 22, skal barnet ikke ha levende vaksiner første halvår etter fødsel.

 

Det er lite overgang til morsmelk og TNF-hemmere kan benyttes under amming, de kan restartes 2 uker etter fødsel dersom det ikke er tegn til infeksjon hos mor.

 

Det er ingen holdepunkter for teratogen effekt ved paternell eksponering, menn kan derfor fortsette med behandlingen ved befruktning.

 

Se også: TNF-hemmere (NKSR)

Elektiv kirurgi  

Virkestoff(21-23) Preoperativ seponering* Postoperativ restart#
Adalimumab 4 uker 2 uker
Certolizumab 4 uker 2 uker
Etanercept 2 uker 2 uker
Golimumab 5 uker 2 uker
Infliximab Operasjon kan plalegges første uke etter tilbakeholdt dose 2 uker

* Generell anbefaling om at siste dose settes minst 2 halveringstider før planlagt operasjon

# Forutsatt adekvat sårtilheling

Viktige interaksjoner  

Kombinasjon av TNF-hemmere og andre biologiske DMARDs anbefales ikke grunnet mulig økt risiko for infeksjoner og andre potensielle farmakologiske interaksjoner.(1, 6)

 

Obs økt risiko for leukopeni ved bruk av sulfasalazin som komedikasjon.

Vaksinering 

Vaksinasjon mot influenza og streptococcus pneumoniae er anbefalt regelmessig til alle som behandles med TNF-hemmere. Levende vaksiner er i utgangspunktet kontraindisert under behandlingen (24).

 

Se også Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom

Referanser 

  1. Agency EM. Humira: EPAR -Product information. last updated 09.12.2020.

  2. E.M.A. Cimzia: EPAR - Product Information
    https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cimziaLast updated 19.11.2020 [updated
    19.11.2020.

  3. EMA. Enbrel: EPAR - Product Information Last updated 09.02.2021 [updated 09.02.2021.
    Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enbrel

  4. Agency EM. Remicade: EPAR - Product information 2020 [updated 12.11.2020. Available
    from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/remicade-epar-product-
    information_en.pdf.

  5. EMA. EPAR - Simponi Product Information 2020 [updated 11.11.2020. Available from:
    https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/simponi.

  6. Felleskatalogen. 2020.

  7. legemiddelhåndbok N. Norsk legemiddelhåndbok.

  8. https://en.wikipedia.org/wiki/Etanercept. Etanercept.

  9. van Schouwenburg PA, Rispens T, Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies
    for rheumatoid arthritis. Nature reviews Rheumatology. 2013;9(3):164-72.

  10. Strand V, Goncalves J, Isaacs JD. Immunogenicity of biologic agents in rheumatology. Nature
    reviews Rheumatology. 2021;17(2):81-97.

  11. Felleskatalogen - Remicade. 2020.

  12. Sepriano A, Kerschbaumer A, Smolen JS, van der Heijde D, Dougados M, van Vollenhoven R,
    et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019
    update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the
    rheumatic diseases. 2020;79(6):760-70.

  13. Pereira R, Lago P, Faria R, Torres T. Safety of Anti-TNF Therapies in Immune-Mediated
    Inflammatory Diseases: Focus on Infections and Malignancy. Drug Dev Res. 2015;76(8):419-27.

  14. Raaschou P, Frisell T, Askling J. TNF inhibitor therapy and risk of breast cancer recurrence in
    patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Annals of the rheumatic diseases.
    2015;74(12):2137-43.

  15. Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, Kremer JM, et al. 2012 update of the
    2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying
    antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis care &
    research. 2012;64(5):625-39.

  16. Waljee AK, Higgins PDR, Jensen CB, Villumsen M, Cohen-Mekelburg SA, Wallace BI, et al.
    Anti-tumour necrosis factor-α therapy and recurrent or new primary cancers in patients with
    inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, or psoriasis and previous cancer in Denmark: a
    nationwide, population-based cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(3):276-84.

  17. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Jr., Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American
    College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis &
    rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68(1):1-26.

  18. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients
    with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol.
    2017;2017:9614241.

  19. Syversen SW, Goll GL, Jørgensen KK, Sandanger Ø, Sexton J, Olsen IC, et al. Effect of
    Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Infliximab Induction on Disease Remission
    in Patients With Chronic Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Randomized Clinical Trial.
    Jama. 2021;325(17):1744-54.

  20. Syversen SW, Jørgensen KK, Goll GL, Brun MK, Sandanger Ø, Bjørlykke KH, et al. Effect of Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Maintenance Infliximab Therapy on Disease Control in Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2021;326(23):2375-84.
  21. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, Abdel MP, Dasa V, George M, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2017;32(9):2628-38.
  22. Preoperative evaluation and perioperative management of patients with rheumatic diseases [Internet]. Review dec 2020, updated Jun 14, 2019. Available from: https://www.uptodate.com/contents/preoperative-evaluation-and-perioperative-management-of-patients-with-rheumatic-diseases#H10.
  23. George MD, Baker JF, Hsu JY, Wu Q, Xie F, Chen L, et al. Perioperative Timing of Infliximab and the Risk of Serious Infection After Elective Hip and Knee Arthroplasty. Arthritis care & research. 2017;69(12):1845-54.
  24. Lortholary O, Fernandez-Ruiz M, Baddley JW, Manuel O, Mariette X, Winthrop KL. Infectious complications of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis during targeted and biological therapies: a viewpoint in 2020. Annals of the rheumatic diseases. 2020;79(12):1532-43.