TNF-hemmere

For bakgrunnsinformasjon, se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

Tumor nekrose faktor er et cytokin (signalprotein) som er med på å regulere immunresponsen. Dysregulering av TNF-produksjonen antas å spille en rolle i en rekke sykdommer, særlig de autoimmune og immun-medierte sykdommene.

Det eksisterer 5 ulike TNF-hemmere:

Adalimumab

• Originalpreparat: Humira
• Biosimilar: Amgevita, Hulio, Hyrimoz, Idacio, Imraldi

Certolizumab pegol

• Originalpreparat: Cimzia

Etanercept

• Originalpreparat: Enbrel
• Biosimilar: Benepali, Erelzi

Golimumab

• Originalpreparat: Simponi

Infliksimab

• Originalpreparat: Remicade
• Biosimilar: Flixabi, Inflectra, Remsima, Zessly

Oversikt over indikasjoner for de ulike TNF-hemmerne 1234567

* Studier gir støtte for behandling med monoklonale TNF-hemmere også utenfor indikasjon (i særdeleshet infliximab) ved SPA-relatert uveitt.

# Indikasjonene varierer med alder

Adalimumab8
Adalimumab er et humant monoklonalt antistoff mot cytokinet tumor nekrose faktor alfa
(TNF-α). Dette cytokinet er involvert i inflammasjonprosessen. Adalimumab nøytraliserer
TNFs biologiske funksjon ved å blokkere interaksjonen med TNF-reseptorer på
celleoverflaten. Det inneholder ikke murine peptidsekvenser.

Certolizumab pegol8
Certolizumab pegol består av Fab-fragmentet til et humanisert antistoff mot TNF-α
kombinert med den kjemiske substansen polyetylenglykol. Fab-fragmentet binder seg til
fritt og membranbundet TNF. Pegyleringen øker antistoffets halveringstid.

Etanercept89
Etanercept er et fusjonsprotein sammensatt av deler av et antistoff (Fc-delen til humant IgG)
og en løselig reseptor (human TNF-reseptor 2). Etanercept etterlikner den inhibitoriske
effekten av naturlig forekommende løselig TNF-reseptor 2, mens fusjonen til Fc-delen av
IgG øker halveringstiden betraktelig.

Golimumab8
Golimumab er et humant monoklonalt antistoff hvor Fab-fragmentet binder seg til fritt og membranbundet TNF-α med hemmende effekt av TNF-aktiviten til følge. Ved binding til membranbundet TNF vil Fc-delen til antistoffet indusere komplement- og antistoffindusert apoptose av de aktuelle cellene (tilsvarende som ved de andre TNF-α-antistoffene som har Fc-del (adalimumab og infliksimab)).

Infliksimab68
Infliksimab er et kimært humant-murint monoklonalt antistoff som binder til løselige og
transmembrane former av TNF-α, og hemmer dermed aktiviteten av dette cytokinet.

Adalimumab6
Medikamentet settes som en subkutan injeksjon, ferdigfylt sprøyte eller penn. Det kan
oppbevares ved temperatur opptil 25^oC i opptil 14 dager.

Certolizumab6
Medikamentet settes som en subkutan injeksjon. Kan oppbevares i
romtemperatur (høyst 25^oC) i maks 10 dager beskyttet mot lys.

Etanercept6
Medikamentet settes som en subkutan injeksjon, ferdigfylt sprøyte eller penn. Bør
oppbevares i kjøleskap. Det kan oppbevares ved temperaturer opptil 25^oC i opptil 4 uker.

Golimumab6
Medikamentet settes som en subkutan injeksjon, ferdigfylt sprøyte eller penn. Bør
oppbevares i kjøleskap. Kan oppbevares ved høyst 25^oC i opptil 30 dager.

Infliksimab6
Intravenøst over 2 timer. Alle skal observeres 1-2 timer etter infusjonen mtp utvikling av
infusjonsrelaterte bivirkninger. Følgende skal være tilgjengelig: Adrenalin, antihistaminer,
kortikosteroider, O₂.

Hos nøye utvalgte voksne pasienter som har tolerert 3 initiale 2-timersinfusjoner og som får vedlikeholdsbehandling, kan det overveies å gi påfølgende infusjoner med varighet ≥ 1 time. Kortere infusjoner ved doser >6 mg/kg er ikke undersøkt.

Adalimumab16

• RA/PSA/AS/axSPA: 40 mg hver 2. uke.
• Polyartikulær JIA ≥2 år: Dosering basert på kroppsvekt. 10 - < 30 kg: 20 mg hver 2. uke. ≥30 kg: 40 mg hver 2. uke.
• Entesitt-relatert artritt ≥6år: Dosering basert på kroppsvekt. 15 - < 30 kg: 20 mg hver 2. uke. ≥30 kg: 40 mg hver 2. uke.

Certolizumab26

Ladningsdose: Anbefalt startdose er 400 mg (gitt som 2 s.c. injeksjoner à 200 mg) ved uke 0, 2 og 4.

Vedlikeholdsdose:

• RA/PSA: 200 mg annenhver uke, ved klinisk respons kan vedlikeholdsdose på 400 mg hver 4.uke vurderes.
• axSPA: 200 mg annenhver uke eller 400 mg hver 4. uke. Etter minst 1 års behandling kan redusert dose på 200 mg hver 4 uke vurderes, gitt remisjon.

Etanercept36

• RA/PSA/AS/axSPA: 25 mg x 2 ukentlig, eller 50 mg x 1 ukentlig.
• JIA ≥2 år: 0.4 mg/kg (maks 25 mg per dose) x 2 ukentlig, eller 0.8 mg/kg (max 50 mg pr dose) x 1 ukentlig.

Golimumab56

• RA/PSA/AS/axSPA: 50 mg x 1 per måned. Ved vekt > 100 kg kan doseøkning til 100 mg/mnd vurderes ved inadekvat respons.
• JIA: Ved vekt < 40 kg er anbefalt dose 30 mg/m 2 kroppsoverflate opp til max 40 mg/mnd. Ved vekt ≥ 40 kg gis ferdigfylt sprøyte 50 mg x 1 per måned.

Infliksimab46

• RA: 3 mg/kg etterfulgt av ny dose 2 og 6 uker etter første infusjon, deretter hver 8.uke.
• AS: 5 mg/kg etterfulgt av ny dose 2 og 6 uker etter første infusjon, deretter hver 6-8.uke.
• PSA: 5 mg/kg etterfulgt av ny dose 2 og 6 uker etter første infusjon, deretter hver 8.uke.

Generelle kontraindikasjoner er hypersensitivitet overfor den aktive substansen eller hjelpestoffene, aktiv tuberkulose (TBC) eller annen alvorlig infeksjon som sepsis og opportunistiske infeksjoner, samt moderat til alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse III/IV).123456

Hypersensitivitet og infusjonsreaksjoner1011

Aktuelle TNF-hemmer skal ikke benyttes ved hypersensitivitet ovenfor aktiv substans, eller noen av de øvrige innholdsstoffene.

Lokale reaksjoner på innstikkstedet (som kløe, rubor, blodutredelse, smerte eller hevelse) gir normalt sett ikke grunnlag for å avslutte behandlingen

Utvikling av anti-TNF-antistoffer (ADAb) øker risiko for hypersensitivitets reaksjoner. Hvorvidt TNF-hemmeren trigger en immunrespons affiseres av flere faktorer som diagnose (RA >SPA) og genetiske faktorer. Induksjonsregimer og bruk av csDMARD komedikasjon (best dokumentasjon for metotreksat) er vist å redusere dannelsen av ADAb. Infliksimab, som er det eneste kimære monoklonale antistoffet blant de tilgjengelige TNF-hemmerne, er mer immunogent enn de fire øvrige.

Pasienter som utvikler ADAb mot deres første TNF-hemmer har økt risiko for å utvikle ADAb mot en ny TNF-hemmer. Det er begrenset data vedrørende bruk av en annen TNF-hemmer hos pasienter med alvorlige reaksjoner mot en TNF-hemmer.

Infusjonsreaksjoner ved infliximab12

Vær særlig obs dersom pasienten behandles på ny etter et lengre opphold, samt ved tidligere infusjonsreaksjoner.

Ved akutt infusjonsreaksjon må infusjonen avbrytes øyeblikkelig, og adekvat behandling gis.

Forsinkede hypersensitivitets reaksjoner kan forekomme, med kløe, ødem, urticaria etc.

Forbehandling med antihistaminer, kortison og/eller paracetamol kan begrense potensielle milde og forbigående symptomer, samt infusjonshastigheten kan reduseres for å minke risikoen.

Infeksjoner

Behandlingen bør ikke innledes ved aktiv infeksjon. Ved utvikling av alvorlig infeksjon (behov for antibiotika eller hospitalisering) under behandlingen bør TNF-hemmeren pauses inntil infeksjonen er under kontroll. Varsomhet bør utvises ved residiverende infeksjoner eller underliggende lidelser som predisponerer for infeksjoner. Vær obs på opportunistiske infeksjoner. Suppresjon av TNFα kan maskere symptomer på infeksjon, slik som feber.

Risikoen for alvorlige infeksjoner er moderat økt ved biologiske DMARDs sammenliknet med csDMARDs, men ingen forskjell funnet mellom de ulike biologiske DMARDs.13

Hyppigheten av alvorlige infeksjoner hos pasienter behandlet med TNF-hemmere er høyere blant de over 65 år (3.7%) enn under 65 år (1.5%).

Tuberkulose

Det er økt risiko for tuberkulose, både reaktivering av latent infeksjon og nyoppstått tuberkulose.13 Alle skal screenes for tuberkulose før oppstart.14

Etanercept ser ut til å være assosiert med noe lavere risiko for tuberkulose enn de monoklonale antistoffene, dette påvirker imidlertid ikke anbefalingene om screening og oppfølging.13

Hepatitt B

Pasienter bør evalueres mtp hepatitt B risiko før oppstart. Ved positiv test for hepatitt-B bør der henvises til spesialist med ekspertise innen behandling av dette før oppstart.

Malignitet

Total risiko for malign sykdom (unntatt non-melanom hudkreft) er ikke vist å være økt for bDMARDs.13 Økt bakgrunns risiko for lymfom og leukemi hos pasienter med langvarig aktiv revmatoid artritt kompliserer estimeringen av tilleggs risiko ved behandlingen.

Oppmerksomhet ovenfor ikke-melanom hudkreft og melanom bør utvises, særlig ved andre risikofaktorer for hudkreft som hos PSA pasienter som også har mottatt PUVA. Forsiktighet bør utvises ved bruk hos pasienter med KOLS og/eller høy tobakk-eksponering. Potensiell økt risiko for en sjelden type T-celle lymfom ved samtidig, eller tidligere bruk av azatioprin eller 6-merkaptopurin.

Hos pasienter behandlet for solide tumores og non-melanom hudkreft, er det generelle rådet at det bør gå >5 år før en TNF-hemmer benyttes.1516 Imidlertid viser observasjonsdata betryggende resultater vedrørende bruk av TNF-hemmer etter en kreft diagnose, slik at det er rom for individuelle vurderinger av nytte/risiko.17 Det er ikke etablert hvorvidt pasienter med ny-diagnostisert dysplasi vil ha en økt risiko for kreft ved fortsatt behandling, så risiko må her veies nøye opp mot fordeler.

Hjertesvikt

TNF-hemmere er kontraindisert ved moderat/alvorlig kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III/IV). Det bør utvises varsomhet ved NYHA klasse I/II, og behandlingen avbrytes ved forverring.

Nevrologi

Ved bruk av TNF-hemmere er det både rapportert debut av sentral og perifer demyeliniserende sykdom, samt forverring av etablert sykdom. TNF-hemmere bør derfor unngås eller brukes med ekstrem varsomhet hos pasienter med underliggende demyeliniserende sykdom.

Hematologi

Pancytopenier, leukopenier, nøytropenier og trombocytopenier er rapportert ved bruk av TNF-hemmere. Pasienten bør instrueres i å kontakte lege ved vedvarende feber, infeksjoner og blødninger (som unormale blåmerker).

Autoimmun aktivitet

TNF-hemmeren bør seponeres ved utvikling av samtidig lupus-liknende syndrom og positivitet for anti-dsDNA.

Se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

Se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

For bruk i svangerskap og ved amming se TNF-hemmere (NKSR)

Se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

Kombinasjon av TNF-hemmere og andre biologiske DMARDs anbefales ikke grunnet mulig økt risiko for infeksjoner og andre potensielle farmakologiske interaksjoner.16

Obs økt risiko for leukopeni ved bruk av sulfasalazin som komedikasjon.

Se Vaksinasjon av voksne med revmatisk sykdom