Binyrebarken produserer tre hovedgrupper hormoner, mineralokortikoider (i zona glomerulosa), glukokortikoider (i zona fasciculata), og kjønnssteroider (i zona reticularis). Kolesterol er det felles forstadium i syntesen av alle steroidhormonene. Størstedelen tar de steroidproduserende cellene opp via LDL-reseptor, mens en mindre del av kolesterolet syntetiseres i binyrebarkcellene fra acetat.

Steroidene klassifiseres ofte etter antall karbonatomer; C-18- (østraner), C-19- (androstaner) eller C-21-steroider (pregnaner). Den enzymatiske syntese av steroidhormonene er vist i figur 1. Mange av enzymene inngår i cytokrom P-450-klassen, og flere av dem er assosiert i enzymkomplekser. Det hastighetsbegrensende leddet er omdanningen av kolesterol til pregnenolon som katalyseres av et enzymkompleks i mitokondriene (P-450_SCC). Dette trinnet reguleres av adrenokortikotropt hormon (ACTH) og angiotensin II.

Figur 1: Enzymatisk syntese av steroidhormoner.

Det viktigste glukokortikoidet er kortisol, som sirkulerer i blodet bundet til kortikoid-bindende globulin (CBG, transkortin). Binyrebarken produserer også store mengder dehydroepiandrosteron (DHEA) som for størstedelen utskilles som sulfat (DHEAS). Virkningen til DHEAS er til dels uklar, men sannsynligvis har det svake androgene egenskaper.

Fysiologi

Binyrenes kortisolproduksjon reguleres først og fremst av ACTH fra hypofysen. ACTH-produksjonen stimuleres av CRF (corticotropin releasing factor) fra hypothalamus og hemmes via negativ tilbakekopling av kortisol. Den normale døgnvariasjonen i kortisolkonsentrasjon i serum reflekterer svingninger i sekresjonene av CRF og ACTH. Det samme gjelder økningen som kan sees ved psykisk og fysisk stress og ved hypoglykemi. Syntetiske glukokortikoider som prednison og dexamethason har også negativ tilbakekoplingseffekt via de samme reseptorer som formidler kortisols hemning.

Nedsatt produksjon

1. Primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom, autoimmunitet, tuberkulose, metastaser o.a.).
2. Hypofysesvikt (postoperativt, tumor, hypofysitt, Sheehans syndrom).
3. Hypotalamisk svikt (skade, tumor).

Ved alle disse tilstander er morgenkonsentrasjonen av kortisol for lav.

Ved primær binyrebarksvikt er ACTH forhøyet, og det sees ingen økning av kortisol ved injeksjon av syntetisk ACTH (Synacthentest). Ved overordnet (hypofysær, hypotalamisk) svikt er ACTH lav, og kortisol stiger etter Synacthen. Dersom den overordnede svikten har stått lenge, kan likevel responsen på Synacthen være dårlig fordi binyrebarken har blitt atrofisk.

Overordnet svikt er oftest kombinert med utfall i andre akser (TSH, LH, FSH, GH). Et svært høyt prolaktin tyder på prolaktinom, mens en moderat forhøyet konsentrasjon kan skyldes hypotalamisk skade av forskjellige årsaker (obs. tumor) som gir bortfall av den prolaktin-inhiberende faktoren (PIF, dopamin).

Ofte vil man kunne skille mellom hypotalamisk og hypofysær årsak til binyrebarksvikt ved stimulasjon med CRF, men ACTH-responsen kan også være dårlig eller forsinket hvis den hypotalamiske skaden har vart lenge.

Økt produksjon

Det kliniske bildet ved kortisol overproduksjon kalles Cushings syndrom. Årsakene kan være flere:

ACTH-avhengig (80 %)

• hypofysær/hypotalamisk (Mb. Cushing) (80 %)
• ektopisk ACTH (20 %)

ACTH-uavhengig (20 %)

• binyrebarkadenom (80 %)
• binyrebarkkarsinom (20 %)

Diagnostisk bør man først forsøke å avgjøre om det foreligger kortisol overproduksjon og deretter prøve å lokalisere årsaken. Diagnosen Cushings syndrom stilles best ved måling av kortisol i spytt kl. 23 på to uvahengige døgn eller evt. en kort dexametason suppresjonstest (måling av kortisol i serum og deksametason 8-9 dagen etter). Bestemmelse av fritt kortisol i døgnurin kan også utføres.

Cushings syndrom

ACTH-avhengig hyperkortisolisme (Cushings syndrom) skyldes et ACTH-produserende adenom i hypofysen eller økt CRF-produksjon fra hypothalamus. Diagnosen kan være vanskelig fordi disse svulstene ofte er små og ikke lar seg visualisere ved CT- eller MR-undersøkelse. Differensialdiagnosen er oftest ektopisk produksjon av ACTH (eller CRF) fra en malign tumor. Foruten kliniske kriterier (ektopiske syndromer har ofte et mer raskt progredierende klinisk bilde og mer uttalt hypokalemi) kan man gjøre kateterisering av sinus petrosus med blodprøvetaking sentralt/perifert før og etter stimulasjon med CRF.

ACTH-uavhengig hyperkortisolisme: et kortisolproduserende adenom i binyrebarken vil klinisk ikke kunne skilles fra Cushings sykdom. Konsentrasjonen av kortisol vil også være den samme. Imidlertid vil ACTH være lav i morgenprøven, og kortisol supprimeres ikke med deksametason, selv i stor dose. Lignende gjelder for binyrecancer, men cancercellene har ofte enzymdefekter som resulterer i overproduksjon av forskjellige steroider som er intermediærer i kortisolbiosyntesen. I serum finnes derfor økte mengder av f.eks. dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS, 11-Deoksykortisol og 17OH-Progesteron.

Generelt

Aldosteron syntetiseres som de andre kortikoidene fra kolesterol. Til forskjell fra de andre cellene i cortex inneholder glomerulosacellene et enzymkompleks (18-hydroksylase, 18-hydroksydehydrogenase), som fører til dannelsen av en aldehydgruppe på karbonatom 18 i molekylet. Kortikosteron og aldosteron mangler hydroksylgruppen i 17-stilling (figur 1).

Fysiologi

Aldosteronsekresjonen reguleres av: Angiotensin II, ekstracellulær K⁺-konsentrasjon, ACTH og atrialt natriuretisk peptid (ANP).

Angiotensin II produseres i sirkulasjonen fra det sirkulerende leverproteinet angiotensinogen som er substrat for enzymet renin fra nyren. Angiotensinogen forekommer normalt i rikelige mengder, og dannelsen av angiotensin I er derfor regulert av reninproduksjonen. Siden angiotensinkonverterende enzym (ACE) også er rikelig til stede, spesielt i lungekretsløpet, er reninnivået hastighets-kontrollerende og direkte bestemmende for produksjonen av angiotensin II og dermed aldosteronsekresjonen.

Renin produseres i de juxtaglomerulære cellene på de afferente arteriolene i de kortikale nefronene, hvor det er baroreseptorer som registrerer blodtrykket. Reninsekresjonen reguleres også fra macula densacellene i distale tubuli som reagerer på Na+- og Cl--konsentrasjonen i preurinen. Ved fall i nyrens perfusjonstrykk øker reninsekresjonen og dermed også dannelsen av angiotensin II. Den dilaterte arteriol er via β-adrenerge reseptorer sensitiv for adrenalin og noradrenalin som øker reninproduksjonen.

Angiotensin II har hurtig stimulerende effekt på aldosteronsekresjonen via spesifikke membranreseptorer og fosfolipase C-systemet, som fører til økt intracellulær konsentrasjon av kalsium. Dessuten har angiotensin II en langvarig effekt på sekresjonen og i tillegg en trofisk effekt (vekststimulasjon av zona glomerulosa).

Økning i ekstracellulær K+-konsentrasjon stimulerer aldosteronsekresjonen. Økt K+-konsentrasjon i ekstracellulærvæsken depolariserer cellemembranen, åpner spenningsstyrte kalsiumkanaler og fører til økt intracellulær kalsiumkonsentrasjon. Lavt serum K+ hemmer aldosteronsyntesen og kan skjule en hyperaldosteronisme. Serum K+ bør derfor normaliseres før aldosteronmåling.

ACTH har membranreseptorer og stimulerer aldosteronsyntesen akutt via adenylat-cyclase-systemet. Den fysiologiske rolle av ACTH i aldosteron reguleringen er uklar.

ANP frigjøres når det ekstracellulære og intravaskulære væskerom øker og distenderer atriene. ANP hemmer aldosteronsekresjonen ved å redusere reninsekresjonen og derved produksjonen av angiotensin II og ved å hemme angiotensin II-virkningen på de aldosteronproduserende cellene.

Figur 2: Renin-aldosteron system.

Nedsatt produksjon

Addisons sykdom: medfødt enzymdefekt (11β-hydroksylase, kortikosteron-metyloksidase)

Inntak av steroider med mineralokortikoid virkning

Høyt inntak av lakris (carbenoxolon)

Spironolakton

Heparin

Det dreier seg om til dels svært sjeldne tilstander. Addisons sykdom vil ha høy renin og lav aldosteron. Inntak av mineralokortikoid resulterer i lav aldosteron og supprimert renin. Det samme kan høyt inntak av lakris gjøre. Enzymdefektene vil ha lav aldosteron muligens økt renin, og det kan påvises økt 11-Deoksykortisol og Kortikosteron i serum. Heparin og heparinoider kan ha en hemmende effekt.

Økt produksjon

Det er vanlig å skille mellom:

Primær hyperaldosteronisme, også kalt Conns syndrom (aldosteronproduserende adenom), idiopatisk hyperaldosteronisme (bilateral nodulær hyperplasi i glomerulosa). Primær hyperaldosteronisme karakteriseres ved høyt blodtrykk, hypokalemi, høy aldosteron og meget lav renin. Reninet øker ikke ortostatisk og ikke etter diuretika, og aldosteron supprimeres ikke ved høyt saltinntak. Det er vanskelig å skille Conns syndrom fra idiopatisk hyperaldosteronisme. Den siste tilstanden har mindre uttalt hypokalemi, og serum aldosteron øker fra liggende til oppegående stilling. Conns syndrom er en sjelden årsak til hypertensjon i vår befolkning, og de fleste av pasientene vil ha hypokalemi (ca. 80 %). Utredning med tanke på primær hyperaldosteronisme vil derfor først og fremst være indisert ved hypertensjon som er særlig behandlingsrefraktær, som opptrer hos unge eller som ledsages av hypokalemi.

Aldosteron/renin-ratio (ARR) er anbefalt som screeningstest. ARR er mest sensitiv dersom blodprøver tas om morgenen, minst to timer etter at pasienten har stått opp, og etterå ha sittet i 5 minutter. Det er internasjonalt ingen konsensus for anbefalt ARR grenseverdi. Ved positiv ARR er det indikasjon for videre utredning med diagnostisk testing.

Sekundær hyperaldosteronisme som skyldes økt reninsekresjon pga. nyrearteriestenose, nefritt, reninproduserende tumores, hjertesvikt, levercirrhose og ascites og Bartters syndrom. Sekundær hyperaldosteronisme har forhøyet (eller høy normal) renin og forhøyet aldosteron. Samtidig hypertensjon kan indikere nyrearteriestenose, men langtkommen nefritt kan gi et lignende bilde. Aldosteronisme som opptrer ved hjertesvikt og levercirrhose, er fysiologisk kompensatorisk. Bartters syndrom forekommer hos yngre individer. De har hypotensjon, lavt kalium, sterkt forhøyet renin og aldosteron. Syndromet skyldes antakelig manglende reabsorpsjon av klorid i nyretubulus. Et lignende sykdomsbilde kan framkalles ved ukritisk bruk av kort- og sterktvirkende diuretika (slynge-diuretika) og ved langvarig oppkast. Tilførsel av kalium og indometacid virker terapeutisk.

Hensyn ved prøvetaking

Aldosteronsekresjonen er svært følsom for medikamenter og påvirkninger av ulike slag, bl.a. overgang fra liggende til oppegående stilling. Det er derfor viktig å standardisere betingelsene ved prøvetaking mest mulig for å oppnå en korrekt og vurderbar analyse av renin og aldosteron. Antihypertensive medikamenter bør seponeres minst 2 uker før prøvetaking.

Stimulerende virker

• Saltfattig kost, akutt sterk svette (varmebølge)
• Diuretika
• Aldosteron-antagonister: Spironolakton
• Progesteronøkningen i lutealfasen/under graviditet og 17α-OH-progesteron ved 21-hydroksylasesvikt
• Hydralazin, Klonidin (Catapressan)

Hemmende virker

• Salttilførsel, salt kost
• Meget lav serum kalium
• Metyldopa, betablokkere
• Kalsiumkanal-antagonister
• ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister vil redusere aldosteron, men øke renin.

Den vanligste formen for medfødt binyrebarkhyperplasi skyldes en defekt i genet for 21-hydroksylase som sørger for hydroksylering av 17α-OH-progesteron eller progesteron på karbonatom 21. Det fører til nedsatt kortisol- og aldosteronsyntese, redusert negativ tilbakekoplingshemning av ACTH og derved økt ACTH-sekresjon. Økt ACTH gir stimulasjon av de tidlige trinnene i steroidsyntesen, med bl.a. økt androgenproduksjon som følge. Hvis denne tilstanden foreligger i homozygot form, dvs. at defekten finnes både på paternelle og maternelle kromosom, resulterer det i det klassiske medfødte adrenogenitale syndrom. Denne genotypen foreligger med en hyppighet av 1:15.000 i den norske befolkningen. Langt hyppigere er den heterozygote formen med en mild mutasjon (ikke-klassiske eller late onset). Denne tilstanden forekommer med en prevalens av 1-2:1000 og resulterer i såkalt partiell 21-hydroksylasesvikt. Denne milde forstyrrelsen kommer til syne hos jenter i puberteten og årene etter og medfører hirsutisme og menstruasjonsforstyrrelser.

Analytisk finner man ved disse variantene av 21-hydroksylasedefekt:

1. Medfødt adrenogenitalt syndrom

Svær økning av 17OH-Progesteron i serum, høy androstendion og testosteron i serum. Behandlingen er å gi et syntetisk kortikosteroid som normaliserer ACTH og derved også 17α-OH-progesteron og androgenene. Det er vanlig å skille mellom en salttapende form, som har enzymdefekten også i zona glomerulosa og derfor lav aldosteronproduksjon, og en ikke-salttapende form som har bevart aldosteronproduksjon. Neonatalt kan man finne sterkt salttap hos barn til tross for at de har høy renin og aldosteron. Det skyldes de svære mengdene med 17α-OH-progesteron som sirkulerer i blodet. Dette steroidet hemmer aldosteroneffekten (og fludrokortison (Florinef)-effekten) på nyretubuli, ved å konkurrere med aldosteron om binding til aldosteronreseptoren. Suppresjon av ACTH med kortison eller dexametason og salttilførsel er behandlingen.

2. Kryptisk form

Kjennes igjen ved høy 17OH-Progesteron og androstendion i barneårene med tilhørende kliniske tegn på tidlig modning. Steroidøkningene lar seg supprimere med syntetisk kortikosteroid.

3. Partiell 21-hydroksylasedefekt ved pubertet

Basal 17OH-Progesteron over øvre referansegrense i follikkelfasen, lett økt DHEAS, androstendion og testosteron, samt hirsutisme og menstruasjonsforstyrrelse. Til hjelp i diagnosen er en Synacthentest med måling av 17OH-Progesteron. Tilstanden er en viktig differensialdiagnose til polycystisk ovarialsyndrome (PCOS).

De fleste postganglionære sympatiske nervefibre bruker noradrenalin som transmitter. Det betyr at noradrenalin overfører signalene fra nervecellene til målcellene. I denne prosessen lekker noe noradrenalin ut i blodet, og konsentrasjonen i blodet gjenspeiler derfor aktivitetsnivået i det sympatiske nervesystemet. Binyremargen, som kan sammenlignes med et sympatisk ganglion der de postsynaptiske nervecellene har mistet sine aksoner, frigjør hovedsakelig adrenalin (ca. 80 %), men også noe noradrenalin (ca. 20 %) (figur 3 viser biosyntesen av katekolaminer). Binyremargens produksjon av noradrenalin er ubetydelig i forhold til det som kommer fra det sympatiske nervesystemet. Det betyr i praksis at under fysiologiske forhold kommer alt adrenalin i serum fra binyremargen og alt noradrenalin fra postganglionære sympatiske nerveceller.

Fig 3 Nervesystemets påvirking på binyremargen

Fysiologi

Adrenalin og noradrenalin har meget kort levetid i sirkulasjonen, med en halveringstid (t½) på 1-3 min. Adrenalin og noradrenalin omsettes hovedsakelig i lever til metanefriner og vanilinmandelsyre (VMA). Ca. 65 % av adrenalin og noradrenalin skilles ut i urinen som VMA, mens metanefrinene svarer for ca. 3 % av utskillelsen. Fritt adrenalin og noradrenalin utgjør bare ca. 0,1 % og 0,4 %, mens knapt 2 % kommer ut i urinen som konjugater av disse.

Figur 4: metabolisme av noradrenalin og adrenalin; MHPG=3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol, PNMT=Phenylethanolamine N-methyltransferase, VMA=vanilinmandelsyre.

Fordi katekolaminene har så kort halveringstid i sirkulasjonen, vil konsentrasjonen i serum endres umiddelbart når produksjonen forandres. Fysiologiske økninger inntrer i en rekke sammenhenger, f.eks. ved overgang fra liggende til oppegående stilling der noradrenalin konsentrasjonen fordobles. Kaffe og røyking gir økning i både adrenalin og noradrenalin, mens mentalt stress hovedsakelig fører til økning i adrenalin. Dette betyr at serumkonsentrasjonen av noradrenalin/adrenalin varierer raskt og mye gjennom døgnet.

Metanefrin og normetanefrin er metylerte metabolitter av adrenalin og noradrenalin. De dannes ved katekol-o-metyltransferase (COMT) virkining på adrenalin/noradrenalin. Metanefriner er mindre påvirket av raske endringer i katekolaminkonsentrasjon (og har en lengre halveringstid)(se lengre ned: utskillelsestid).

Ved Hormonlaboratoriet bestemmes metanefrin og normetanefrin i plasma. Analyse av metanefriner gir et langt bedre mål på kroppens reelle katekolaminproduksjon enn serum katekolaminer.

Det kan også bestemmes adrenalin, noradrenalin og VMA i døgnurin. Urinsamling er lite stressende, og en 24-timers samleperiode reduserer betydningen av fluktuasjoner i den sympatiske aktiviteten.

Økt produksjon

Feokromocytom

Feokromocytom er en katekolaminproduserende tumor som utgår fra kromaffine celler i binyremargen eller en sjelden gang fra kromaffine celler utenfor binyremargen. Insidensen blant friske voksne er ca. 0,8/100.000, mens feokromocytom er årsaken til høyt BT hos ca. 1/1000 med hypertensjon. Det kliniske bildet behøver ikke være karakteristisk, men omtrent halvparten har anfall med blodtrykksstigning. Ubehandlet har feokromocytom dårlig prognose, mens fjerning av tumor helbreder pasienten.

Diagnosen bekreftes ved å påvise økt produksjon av katekolaminer. Plasma metanefrin/normetanefrin har høy klinisk sensitivitet (96-99 %) og noe lavere kliniske spesifisitet (80-100 %). Lett forhøyet konsentrasjon av metanefriner kan skyldes sympatomimetika (efedrin, amfetamin, kokain, kaffe, nikotin) og enkelte legemidler (SNRI, SSRI, TCA, alfablokkere, dihydropyridin, labetalol, L-dopa). Pasienten bør re-testes etter 30 min liggende hvile. Konsentrasjoner 2-3 ganger over øvre referansegrense styrker mistanke om feokromocytom (Eisenhofer 2013). Hormonlaboratoriet bestemmer automatisk både fritt metanefrin og fritt normetanefrin.

Alternativ kan adrenalin og noradrenalin i døgnurin (obs. surgjøring), evt. supplert med VMA måles. Måling av VMA alene reduserer sjansen for å påvise feokromocytom. Det skyldes at nerveceller i sentralsystemet metaboliserer noradrenalin som er lagret i cellene og skiller ut metabolittene. VMA i urinen reflekterer derfor ikke bare omsetningen av sirkulerende katekolaminer, men påvirkes også av den sentralnervøse metabolismen.

Diagnostikk av feokromocytom hos barn

Ved mistanke om feokromocytom hos barn anbefales måling av metanefriner i EDTA-plasma. Hos barn er måling av katekolaminer i urin beheftet med usikkerhet. Det skyldes vansker med urinsamlingen og anbefales derfor ikke.