Polyendokrine syndromer

Gi kunnskap om inndelingen av polyendokrine syndromer og hvordan pasienter med autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 identifiseres, diagnostiseres, behandles og følges opp.

Autoimmune polyendokrine syndromer (APS) er karakterisert ved autoimmun destruksjon i minst to endokrine organer. Typiske endokrine manifestasjoner er type 1 diabetes mellitus, autoimmun hypotyreose, binyrebarksvikt og ovariesvikt. Mange regner også med ikke-endokrine komponenter som autoimmun gastritt, cøliaki, vitiligo og alopesi. En alternativ betegnelse er autoimmune polyglandulære syndromer som mer presist beskriver de ulike manifestasjonene. 

Polyendokrine syndromer inndeles på ulike måter. Ny kunnskap om genetiske årsaker gjør at vi fortrekker en enkel inndeling i APS-type 1 (APS-1), som er monogent arvelig og APS type 2 (APS-2), som er polygent arvelig og assosiert med varianter i flere immungener, blant annet HLA ("human leukocyte antigen") (Tabell 1). Om lag 20-30% av pasienter med type 1 diabetes og autoimmune hypotyreose utvikler en annen organ-spesifikk autoimmun komponent. Blant pasienter med autoimmun binyresvikt er andelen APS-2 over 50%. De ulike endokrine komponentene er redegjort for i egne kapitler, her beskrives APS-1.

Tabell 1. Klassifisering av autoimmune polyendokrine syndromer

Forkortelser: AIRE, autoimmun regulator; GAD, glutaminsyre dekarboksylase-65; IA2, øycelleantigen; HLA, “human leukocyte antigen”; TPO, tyroperoksidase; TSH, thyreoidea-stimulerende hormon.

APS-1 skyldes mutasjoner i genet autoimmun regulator (AIRE) som hovedsakelig er uttrykt i tymus. AIRE sørger for uttrykk av organ-spesifkke proteiner i medullære epiteliale celler slik at de blir presentert for T celler under modning. T celler som gjenkjenner "egne" proteiner går til grunne ved apoptose eller blir omdannet til T-regulatoriske celler. Om AIRE har nedsatt funksjon  vil autoreaktive T-celler unnslippe til periferien for senere å gj opphave til organ-spesifikk autoimmunitet. Arvegangen er enten autosomal resessiv (2 mutasjoner i AIRE), eller autosomal dominant (1 mutasjon i AIRE).

APS-1 kan gi opphav til organ-spesifikk autoimmun sykdom i nærmest alle organer. Minst en av de tre hovedkomponentene, kroniske mukokutane kandidainfeksjoner, primær binyrebarksvikt, og primær hypoparatyreoidisme vil debutere i barne- og ungdomsår, men mange får andre komponenter før hovedmanifestasjonene. APS-1 bør derfor vurderes ved tidlig debut av organ-spesifikk autoimmunitet. Andre vanlige endokrine komponenter er prematur ovariesvikt, type 1 diabetes, autoimmun hypotyreose, mens autoimmun hypofysitt er sjelden. Andre vanlige komponenter er emaljehypoplasi, vitiligo, alopesi, negledystrofi, autoimmun gastritt med vitamin B12-mangel, autoimmun enteritt med malabsorbsjon, autoimmun hepatitt, pneumonitt, keratitt, aspleni og urtikarielle utbrudd med feber. APS 1 har en betydelig risiko for plateepitelcancer i munnhule og spiserør. Tabell 2 gir en oversikt over hyppigheten av de ulike komponentene.

Det kliniske bildet viser stor variasjon, også blant personer med samme mutasjon og i samme familie. Kandidainfeksjonene debuterer tidlig, helt ned i spedbarnsalder. De affiserer slimhinnene i munnen, esophagus og i genitalia, samt hud og negler, men er aldri invasive. Hypoparatyreoidisme debuterer ofte i barnealder etterfulgt av primær binyresvikt. Flertallet av pasientene utvikler imidlertid andre manifestasjoner før hovedmanifestasjonene noe som kan forsinke diagnostikken. Andre tidlige manifestasjoner er urtikarielle utbrudd med feber som ofte ses før 3 års alder. Malabsorbsjon og emaljehypoplasi (rammer kun det permanente tannsettet) opptrer tidlig, og skal vekke mistanke om APS-1. Malabsorbsjon kan gjøre substitusjonsterapi utfordrende.

Dødeligheten ved APS-1 er økt og skyldes binyrekriser, fulminant hepatitt og pneumonitt og malign sykdom som kan ramme i tidlig voksen alder.

Dominant arvelig (ikke-klassisk) APS-1 har en mildere fenotype. Autoimmun gastritt med B12-mangel og vitiligo er vanlige komponenter, men de typiske APS-1-komponentene hypoparatyreoidisme og binyresvikt ses også. Familiær opphopning av autoimmunitet er typisk, men fenotypisk ligner de mer på APS-2.

Diagnosen kan stilles klinisk men bør alltid verifiseres med påvisning av mutasjoner i AIRE. Klinisk kreves tilstedeværelse av 2 av de 3 hovedkomponentene eller en hovedkomponent og en førstegradsslektning med APS-1. Mange utvikler andre manifestasjoner før hovedkomponentene. Derfor kan mutasjonsanalyse gjøres ved mistanke. Om diagnosen bekreftes er det indisert å undersøke søsken (ressessiv arv) og i tillegg foreldre og barn (dominant arv). Alle med den autosomale ressessive formen utvikler autoantistoffer mot interferon omega og alfasubtyper. Analyse av disse autoantistoffene er derfor nyttige screeningmarkører ved klinisk mistanke og utføres ved Register for autoimmune sykdommer (ROAS). Ved autosomal dominant APS-1 er slike autoantistoffer mer uvanlig.

Pasientene utvikler også en rekke organ-spesifikke autoantistoffer og det er en klar assosiasjon mellom hvor autoantigenet uttrykkes og sykdom. Således er antistoffer mot 21-hydroksylase sterkt assosiert med binyrebarksvikt og nesten alle med disse antistoffene vil utvikle binyresvikt om de har en mutasjon i AIRE. Hypoparatyreoidisme er assosiert med antistoffer mot NALP5 mens ovariesvikten er assosiert med antistoffer mot «side-chain cleavage enzyme» (SCC). Analyse av disse og andre autoantistoffer relatert til APS-1 gjøres ved ROAS (se også Tabell 2).

De endokrine komponentene behandles med erstatningsterapi (beskrevet i egne kapitler). Komponenter som hepatitt, pneumonitt og malabsorbsjon responderer på immunmodulerende behandling. Best resultater er beskrevet med bruk av ruxolitinib, en JAK/STAT inhibitor som reduserer interferon gamma produksjonen i affiserte organer. Reversering av hepatitt, pneumonitt, malabsorbsjon og alopesi er beskrevet

Kandidainfeksjonen kan behandles med azolpreparater, men det er fare for resistensutvikling ved langvarig bruk. Lokalbehandling med nystatin of amfoterizin B sugetabletter er gode alternativ ved sopp i munnhule og esofagus.

Da aspleni er en vanlig komponent, bør alle pasienter tilbys vaksinasjonsprogram for personer med nedsatt miltfunksjon, inkludert pneumokokker, meningokokker og H. influenzae (konferer Folekehelseinstituttets anbefalinger).

Alle bør henvises til regionalt kompetansesenter for tannhelse for diagnostikk av emaljehypoplasi. APS-1 får tilskudd til tannbehandling, se Diagnoseliste for sjeldne medisinske tilstander. Noen pasienter får også et «siccasyndrom» som kan bidra til karies. Sår i munnhulen og svelgproblemer må undersøkes med tanke på malignitet. Kronisk soppesofagitt kan gi strikturer som må blokkes.

Pasientene bør kontrolleres av spesialist i endokrinologi minst årlig men krever ofte innsats fra andre spesialiteter anhengig av hvilke organsystemer som er affisert. Flertallet av kvinner utvikler ovariesvikt før 30 års alder, noen også i tenårene. Informasjonom dette er viktig med tanke på familieplanlegging og evt tiltak for å sikre mulighetene til å få egne barn i framtiden bør sikres (vurder henvisning til fertilitetsklinikk). ROAS har etablert et register og biobank for APS-1. Ved den årlige kontrollen bør oppmerksomheten være rettet mot eventuelle nye komponeneter. Ved symptomer fra luftveiene bør en høy-resolusjons CT gjøres. Screening for aspleni bør gjøres med års mellomrom.

Årskontrolprøver

Natrium, kalium, kreatinin, Hb, leukocytter, HbA1c, TSH, fritt-T₄, anti-TPO, kobalamin, folat, ferritin, ALAT

Opplæring og informasjon til pasienten

Pasienten må informeres om nøye om medisinering og om mulige interaksjoner. Økt tilførsel av glukokortikoider kan hemme kalsiumabsorbsjon og gi hypokalsemi ved hypoparatyreoidisme. Azolpreparater hemmer aktivering av Etalpha og malaborbsjon kan føre til at medikamenter ikke tas opp i tilstrekkelig grad. Pasientene bør gis mulighet til å sjekke kalsiumnivåene når de mistenker avvik, spesielt hyperkalsemi som gir mer uspesifikke symptomer enn hypokalsemi. For håndtering av binyrekriser, se kapittel om binyresvikt. 

All med APS-1 skal kodes slik: E31.0 Autoimmun polyglandulær svikt. I tillegg kan enkeltkomponenter kodes. E31.0 anbefales ikke brukt for pasienter med APS-2