Laboratoriemessig monitorering av peroral antikoagulasjonsbehandling med warfarin (Marevan)

 Marevanbehandling monitoreres ved hjelp av måling av protrombintid. Den internasjonale enhet som benyttes er ”International Normalized Ratio” eller INR, som er forholdet mellom protrombintiden i pasientens plasma og et normalplasma, korrigert med en faktor som gjør at resultatet i prinsippet skal være uavhengig av hvilket protrombinreagens (tromboplastin) som benyttes. Selv om INR således egentlig er en måleenhet, benyttes navnet INR også om selve undersøkelsen.

Marevan hemmer de K-vitamin avhengige koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X, samt protein C og S. Det er viktig å være klar over at protrombin (faktor II), som er den viktigste faktor for antikoagulasjonseffekt, har en halveringstid på bortimot 3 døgn, mens faktor VII, som protrombintiden (INR) er mest følsom for, har en halveringstid på bare 4-6 timer. Full antikoagulasjonseffekt av warfarin (Marevan) inntrer derfor ikke før etter 4-8 dager, selv om INR kommer i terapeutisk område lenge før dette. Fordi full antikoagulasjonseffekt tidligst kommer etter 4-8 dager, er blødning under innledning av peroral antikoagulasjonsbehandling svært sjelden.

Den metoden som Sentrallaboratoriet benytter til måling av INR påvirkes ikke av samtidig behandling med heparin eller lavmolekylært heparin.

Det er viktig at peroral antikoagulasjonsbehandling gjennomføres optimalt slik at behandlingen er effektiv og slik at det ikke oppstår alvorlige komplikasjoner i form av blødninger. Dose-respons-forholdet for Marevan varierer betydelig fra person til person, og behandlingen må derfor gjennomføres under nøye monitorering. Det er behov for standardiserte doseringsmetoder ved oppstart av Marevanbehandling som tar hensyn til dette. Nasjonale anbefalinger er gitt i heftet Warfarinbehandling i praksis – tryggere antikoagulasjon (1). Undersøkelser har vist at standardiserte doseringsmetoder for Marevanbehandling gir økt sikkerhet for pasienten og kortere liggetid på sykehus (2). Pasienten kommer raskere i terapeutisk område, og det blir lettere for fastlegen å overta doseringen av Marevan.

Måling av INR før første dose må anses unødvendig med mindre det er klinisk mistanke om alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Dag 1 og 2

3 tbl (7,5 mg) x 1 (redusert dose ved leversvikt).

Under innledning måles INR dag 3, 5 og 8.  (Ved nedsatt leverfunksjon bør det tas hyppigere kontroller). 

Dosering dag 3 og dag 4 baserer seg på resultatet av INR dag 3 etter følgende tabell:

Dosering dag 5-7 baserer seg på resultatet av INR målt dag 5 etter følgende tabell:

Dosering dag 8 baseres på INR-verdi målt dag 8:

Dosering fra dag 9

Baseres på INR-verdier målt dag 3, 5 og 8.  Man beregner en ukedose etter antall tabletter gitt dag 3, 5 og 8.

Eksempel

Dersom antall tabletter gitt på dagene 3, 5 og 8 er fire, tre og to tabletter blir ukedosen: 4 + 3 + 2 tbl = 9 tbl, 9 tbl: 3 dager = 3 tbl/dag, dvs. 21 tbl/uke.  Unngå deling av tablettene; gi heller ulikt antall på ukedagene.

Vedlikeholdsfase

Prinsipper for dosering

Fordi Marevan har lang plasmahalveringstid (20-55 timer), skal dosejuseringer baseres på ukedose. Unngå dosejustering når INR svinger i terapiområdet.

Unngå dosejustering på mer enn 5-8% av ukedosen.

INR måles hver 4. uke (Kortere intervaller ved svingende INR og lengre intervaller ved stabil INR), hyppigere ved dosejustering.

Ved sykehusinnleggelse

INR måles ved innleggelse og deretter ukentlig.

Det anbefales at de fleste pasienter som bruker Marevan bør ha INR i området 2,0 – 3,0 (venøs tromboembolisme og kronisk atrieflimmer).

Unntak er pasienter som trenger ”høy” behandlingsintensitet (INR 2,5-3,5) som for eksempel:

• Pasienter med mekaniske hjerteventiler med høy tromboserisiko

• Pasienter med atrieflimmer før elektrokonvertering
• Etter hjerteinfarkt

Genotyping anbefales foreløpig ikke som screeninganalyse, men forbeholdes de pasienter som viser avvikende behandlingsrespons. For eksempel svært høy INR ved normal dosering, terapisvikt tross høye doser, og uklar sammenheng mellom dosering og målte plasmakonsentrasjoner. Det er vist at DNA-variasjon i genene for CYP2C9 (metabolsk omdannelse av S-warfarin) og VKORC1 (vitamin K₁ epoksid reduktase = målenzymet for warfarin) kan forklare opp til 30-50% av variabiliteten i warfarindoseringen. De farmakogenetiske testene kan rekvireres som en pakkeløsning (warfarinutredning) der det analyseres for alle aktuelle mutasjoner under ett, eller utvalgt ut fra problemstilling og rekvirentens ønsker.