Invasiv candidiasis

Systemisk candidiasis er en alvorlig og potensielt dødelig sykdom. Candida-infeksjoner deles inn i akutt disseminert (med eller uten candidemi), fokale eller kronisk disseminerte infeksjoner. Isolert candidemi (positiv blodkultur) uten spredning til viscerale organer er vanligst og kan ses hos sykehuspasienter med ulike underliggende risikofaktorer. Invasiv candidiasis til viscerale organer ses nesten utelukkende hos pasienter med nedsatt infeksjonsforsvar og nøytropeni.

Omfang

Av alle positive blodkulturer i Norge i 2023 var det funn av gjærsopp i 1,2 % av disse, hvor de fleste var Candida albicans (53.6%), deretter C. glabrata (15.6%), C. parapsilosis (10%) og C. tropicalis (5.6%).

Risikofaktorer

• Primær immunsvikt som affiserer T-celle systemet
• Sekundær immunsvikt

• Behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressiva
• Organ- eller benmargstransplantasjon
• Malignitet
• Nøytropeni

• • Virale infeksjoner (HIV/AIDS, CMV)

• Andre
• Behandling med bredspektrede antibiotika
• Inneliggende sentralvenøst kateter
• Langvarig parenteral ernæring
• Akutt nyresvikt, hemodialyse
• Komplikasjoner etter abdominalkirurgi som tarmfistel, anastomoselekkasje, tarmperforasjon
• Alder (premature/nyfødte og eldre)

Kolonisering

Kolonisering med Candida har lav positiv prediktiv verdi for invasiv sykdom. Man skal imidlertid være oppmerksom på at nettopp kolonisering kan forutgå en systemisk infeksjon hos pasienter med risikofaktorer for systemisk soppinfeksjon.

Luftveier

Candida er en del av normalflora i øvre luftveier og oppvekst av Candida i luftveissekret er derfor et meget vanlig funn. Candida-pneumoni er sjeldent.

Urinveier

Asymptomatisk candiduri er ofte tegn på kolonisering uten klinisk betydning og trenger sjeldent behandling, annet enn at ev. blærekateter bør skiftes. Man skal imidlertid være oppmerksom på at asymptomatisk candiduri også kan forekomme som tegn på disseminert sykdom, så funnet må vurderes.

Dren

Vekst av Candida fra drensekret (pleura, ascites, m.m.) er ofte, men ikke alltid, uttrykk for kolonisering. Candida lager lett biofilm og ved dren kan det være Candida fra selve drenet og ikke det drenerte materiale vi dyrker. Klinisk betydning må vurderes basert på klinikk og risikofaktorer.

Akutt disseminert candidiasis/Candida-sepsis/candidemi

Hovedsymptomet er feber upåvirkelig av antibakteriell behandling. Symptomer eller funn kan ikke skille Candida-infeksjoner fra bakteriell sykdom.

Kronisk disseminert candidiasis

Tilstanden betegnes også som hepatosplenisk candidiasis og er et resultat av hematogen spredning av Candida til lever og milt. Dette sees nesten utelukkende hos pasienter med langvarig nøytropeni og hematologisk malignitet. Symptomer er feber og abdominalsmerter som vedvarer eller tilkommer etter normalisering av de nøytrofile granulocyttene, og ofte også etter adekvat soppbehandling.

Fokale infeksjoner

Lokaliserte infeksjoner ev. med abscesser kan forekomme i alle organer, som øye, øsofagus, skjelett, hjerteklaffer, hjerne, lever, milt, nyrer, blære, m.fl.

Chorioretinitt, endoftalmitt

Mellom 2–25 % av pasienter med candidemi får utsæd til retina eller andre strukturer i øye med derav følgende endoftalmitt. Symptomer kan mangle, eller det kan gi tåkesyn, skotomer eller smerter. Forsinket diagnose fører som regel til visustap. Øyeforandringer utvikles oftest innen 2 uker etter candidemien. Øyeundersøkelse skal derfor gjøres hos alle pasienter 1–2 uker etter påvist candidemi ev. tidligere ved oppstart med echinocandiner, som ikke penetrerer til CNS.

Endokarditt

Sjeldent forekommende, ev. etter hjertekirurgi, langvarig i.v. kateterbruk, immunsuppresjon og hos i.v. stoffmisbrukere. I 30–80 % av tilfellene forekommer også septiske embolier til hjernen. Candidemi med perifere hudmanifestasjoner og store vegetasjoner på den affiserte klaffen er klassiske funn. Kirurgi anbefales. Klinikken er som ved bakteriell endokarditt. Ved mistanke om pacemaker-infeksjon/ ledningsendokarditt anbefales fjerning/bytte av pacemakeren.

Peritonitt og intraabdominal infeksjon

Candida finnes i økende frekvens som del av polymikrobiell flora ved peritonitt etter tarmperforasjon, anastomoselekkasje eller ved nekrotiserende pankreatitt. Symptomer er feber og abdominalsmerter, ev. ileus.

CNS-infeksjon

Meningitt eller encephalitt er sjeldent ved disseminert candidiasis, men kan oppstå som følge av traume eller shuntinfeksjon. Symptomer som ved meningitt med hodepine og feber. I spinalvæsken sees økt celletall, lav glukose og få soppelementer i spinalvæsken. Hydrocephalus er et vanlig sekvele.

Sikker diagnose

Vekst av Candida i blodkultur eller prøve tatt fra antatt sterile områder og/eller funn av sopp histologisk er gullstandard. Vekst av gjærsopp i blodkultur påvises kun i ca. 50% av tilfellene. Ved mistanke om soppsepsis bør egen soppflaske benyttes der det er tilgjengelig i tillegg til ordinære aerob og anaerob blodkulturflaske (avhenger av leverandør om det er tilgjengelig/nødvendig). Det bør uansett tas minst 2 sett med maksimal mengde blod, og prøvetaking kan gjentas. 

Blodkulturer må repeteres daglig etter oppstartet adekvat behandling. Tidspunkt for når disse blir negative styrer behandlingslengden, se tabell under. Det kan ta mellom 2 dager til 2 uker før blodbanen er steril.

Påvisning av Candida i spinalvæske ved meningitt-mistanke: Minimum 3 ml (30 dråper) til dyrkning og ev. sopp-PCR/sekvensering. Aspirasjon eller biopsi fra presumptiv sterile områder til mikroskopi, dyrkning og PCR-påvisning.

Annen diagnostikk

• Direkte mikroskopi av antatt sterilt materiale med Calcofluor-white-farging kan være raskt og nyttig.
• Candida-DNA påvisning i antatt sterilt materiale kan være nyttig, men har ofte lav sensitivitet.
• Serumprøve Påvisning av beta-D-glukan i serum (uten gel), mikrobiologisk avd, Rikshospitalet. Analysen er ikke spesifikk for Candida og er beheftet med mange falske positive resultater. Analysen anbefales fortrinnsvis brukt ved mistanke om invasiv candidiasis hos høyrisikopasienter som ikke har fått profylakse eller behandling.
• Radiologi ved kronisk disseminert candidiasis
  Ved CT abdomen (ikke ultralyd) kan evt. mikroabscesser sees i lever og milt ev. i andre organer, 1-5 mm diameter.
• Histologisk materiale
  Ved kronisk disseminert candidiasis (hepatosplenisk candidasis) kan biopsi vise granulomatøs betennelse og soppelementer i representativt materiale. Disse prøvene er nesten alltid dyrkningsnegative, og må sendes til sopp-PCR/sekvensering (tilsatt litt NaCl og ikke formalin).
• Oftalmoskopi og ekkokardiografi 
  Ekkokardiografi og øyeundersøkelse bør gjøres hos alle pasienter 1–2 uker etter påvist candidemi.

Se også Nasjonal faglig retningslinje publisert av Helsedirektoratet

Indikasjon for profylaktisk behandling er kun hos pasientpopulasjoner hvor man forventer at 10% eller flere vil få infeksjonen. Dette gjelder primært solid organtransplanterte og allogen stamcelletransplanterte pasienter. Flukonazol benyttes i perioden hvor de er mest utsatt for infeksjon.

Indikasjon for empirisk behandling er til stede hos pasienter med risikofaktorer for systemisk Candida-infeksjon med infeksjonsklinikk, men uten påvist Candida, og som ikke har respondert på antibakteriell behandling.

Indikasjon for målrettet behandling er til stede ved påvist Candida i blodkultur eller biopsi.

Ved indikasjon for behandling skal det vurderes om:

• Fremmedlegemer og katetre kan fjernes ev. byttes (med nytt innstikksted)
• Reduksjon/seponering av immunosuppressiv behandling er mulig
• Behov for kirurgi ved funn av abscesser eller endokarditt (klaffen bør fjernes)
• Behov for tillegg av lokalbehandling (øye, skjelett)

Valg av antifungal behandling

Echinokandiner

Caspofungin, micafungin og anidulafungin anses som likeverdige hva angår effekt, men har litt forskjellig profil hva angår interaksjoner. Echinokandinene er fungicide. De har utmerket effekt mot de fleste Candida-arter, men penetrerer ikke til CNS eller øye, og oppkonsentreres ikke adekvat i urin. Echinokandinene metaboliseres og utskilles i liten grad renalt, slik at dosen ikke endres ved nyresvikt. De dialyseres ikke ut og finnes per nå kun til iv administrasjon.

Triazoler

Medikamentene har fungistatisk effekt på Candida-artene. Azolene (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, isavukonazol og posakonazol) er i Norge nesten alltid aktive mot C. albicans, C. tropicalis og C. parapsilosis.
C. glabrata har naturlig nedsatt følsomhet eller er resistent mot flukonazol. Effekten av andre azoler ved C. glabrata infeksjon er usikker og forsøkes primært når andre soppmidler ikke kan brukes.
C. krusei er alltid flukonazolresistent. Azolene har god peroral biotilgjengelighet og har utmerket vevspenetrasjon til bl.a. urin, CNS og andre organer.

Azolene metaboliseres via cytokrom P450 i lever, noe som har implikasjoner ved leversvikt. Disse midlene er også enzymhemmere og interagerer med en rekke andre medikamenter. Ved langtidsbehandling > 2-3 uker med enkelte azoler anbefales konsentrasjonsmåling. Konsentrasjonsmålinger av posakonazol, vorikonazol og isavukonazol utføres ved Farmakologisk avdeling, Rikshospitalet (skjema: Medisinsk biokjemi, Rikshospitalet).

Polyener

Liposomalt amfotericin B er fungicid mot de fleste aktuelle Candida-arter. Det kan være nyretoksisk, og elektrolyttforstyrrelser må ofte korrigeres under behandling.

Hiv + invasiv candidiasis = AIDS

Kombinasjonen hiv + invasiv candidiasis er meldingspliktig som AIDS. Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) meldes via klinikermelding.fhi.no;

Alle tilfeller med C. auris er MSIS meldepliktig via klinikermelding.fhi.no.

Smittevern

Candida auris skiller seg fra andre Candida-arter ved at den smitter fra person til person og er resistent mot et eller flere antifungale midler. Derfor er dråpesmitte med visir indisert som smittevernregime. Totalt 6 tilfeller meldt til MSIS hittil, 3 tilfeller med kolonisering og 3 tilfeller med infeksjon. Alle tilfellene var smittet i utlandet før ankomst Norge.