Fysiologi

Produksjon og sekresjon

Prolaktin (PRL) er et enkeltkjedet peptid (198 aminosyrer) med molekylvekt 23 kD og har betydelig strukturlikhet med veksthormon. Det produseres i hypofyseforlappens laktotrope celler som utgjør 15-20 % av den totale cellemengden i forlappen. Laktotropene skiller ut PRL pulsatilt. Serumkonsentrasjonen er høyest på etternatten og lavest på dagtid hvor verdien er omtrent 1/3 av nattens maksimum. I situasjoner med økt prolaktin produksjon kan antall laktotroper øke. Dette gjelder særlig i graviditet hvor laktotropene i siste trimester er forlappens dominerende celletype og ansvarlig for at hypofysen er omtrent dobbelt så stor som normalt mot slutten av graviditeten. Dette er i hovedsak en østrogeneffekt.

Det finnes store mengder prolaktin i fostervann. Konsentrasjonen er maksimal i andre trimester, hvor den er 5-10 ganger høyere enn i maternelt blod. Dette prolaktinet produseres i choriondecidua og er immunologisk og kjemisk identisk med hypofysært prolaktin og forskjellig fra placenta laktogen (hPL), som også kalles chorion somatomammotropin (hCS). Det placentære prolaktin deltar i reguleringen av fostervannets sammensetning og har muligens en betydning i nedreguleringen av immunapparatets aktivitet som skjer i graviditet (immunosuppressiv effekt).

Sekresjon

Prolaktinsekresjonen reguleres ved et samspill mellom hypotalamiske faktorer og hormoner fra perifere endokrine kjertler (figur 2). De perifere hormonene virker dels direkte på de laktotrope cellene og dels indirekte ved å påvirke produksjonen av hypotalamiske faktorer.

Figur 2: regulering av prolaktin utskillelsen fra hypofysen.

Det er flere hypotalamiske faktorer som stimulerer prolaktinsekresjonen. Av disse kan vasoaktivt intestinalt peptid (VIP), tyreotropinfrigjørende hormon (TRH) og angiotensin II nevnes som de viktigste.

Østradiol er den viktigste fysiologiske stimulator av prolaktin-sekresjonen og virker hovedsakelig direkte på de laktotrope cellene. Testosteron og progesteron stimulerer også prolaktinsekresjonen, men effektene er små. Kortisol og tyroksin inhiberer prolaktinsekresjonen.

Serumkonsentrasjon av prolaktin

Det er viktig å være klar over at serum prolaktin viser store fysiologiske variasjoner. Derfor bør prolaktin bestemmes under mest mulig standardiserte betingelser.

Serumkonsentrasjonen av prolaktin er høyest på etternatten, og normalt dagnivå inntrer ved 9-tiden på formiddagen.

Prolaktin øker i situasjoner med fysisk og psykisk stress. Således kan prolaktin stige til det dobbelte i forbindelse med prøvetaking og preoperativt, mens anestesi og operative inngrep kan gi flerefolds økning. Tabell 1 er ment som en veiledning i fortolkning av prolaktin resultater, og konsentrasjonene er satt opp på grunnlag av publikasjoner og skjønn.

Tabell 1: prolaktin konsentrasjoner

NB! Man må utelukke fysiologiske eller medikamentelle årsaker til forhøyet prolaktinkonsentrasjon før videre utredning/behandling iverksettes. Kontroll av prolaktin under basale betingelser er viktig.

Fordi østradiol er en potent stimulator av prolaktin-produksjonen, øker prolaktin i situasjoner hvor serumkonsentrasjonen av østradiol stiger. I menarke øker derfor prolaktinkonsentrasjonen i blodet, og kvinner i fertil alder har litt høyere prolaktinkonsentrasjon enn menn. Prolaktin forblir nokså uendret etter menopausen, muligens er det en tendens til fallende prolaktinkonsentrasjon. Prolaktin varierer gjennom menstruasjonssyklus med en liten midtsyklisk topp og et høyere konsentrasjon i lutealfasen. Prolaktin øker kraftig gjennom graviditet og er i siste trimester ti ganger høyere enn hos ikke gravide (tabell 1). Nyfødte har ved fødsel like høy eller høyere prolaktinkonsentrasjon enn moren, og postnatalt synker serum prolaktin til normal barnekonsentrasjon i løpet av 2 uker. I puerperiet faller prolaktin i løpet av få uker til vanlig serumkonsentrasjon. Prolaktin stiger kraftig under amming, stimulert av barnets sugebevegelser.

Serum prolaktin er forhøyet hos 20-30 % av de pasientene som har kronisk nyresvikt. Forekomsten øker til 70-80 % hos de som får hemodialysebehandling.

Økt serum prolaktin forekommer også ved cirrhose, hypotyreose (se Tyreoidea) og PCOS (se Gonader - kjønnshormoner). Det er en gammel klinisk erfaring at primær hypotyreose av og til ledsages av galaktoré. Det skyldes økt TRH-sekresjon fra hypothalamus pga. bortfall av den negative feedback-effekten av tyroksin. TRH stimulerer i tillegg til TSH også prolaktin. Tyroksinbehandling normaliserer serum prolaktin så vel som serum TSH.

Isoformer av prolaktin

Ulike isoformer av prolaktin med forskjellig biologisk og immunologisk aktivitet, bl.a. en stormolekylær form som er et IgG-PRL-kompleks (big-PRL eller big-big-PRL), kan påvises i serum og forekomme ved moderat hyperprolaktinemi. Disse pasientene kan ha prolaktinkonsentrasjon opptil 7000-9000 mIU/l uten tegn til hypofysepatologi og uten de klassiske symptomene på hyperprolaktinemi (amenoré, galaktoré og infertilitet).

Virkingsmekanisme

Det er holdepunkter for at prostaglandiner deltar i overføringen av prolaktins virkning på mammaepitel, ellers er lite kjent om virkningsmekanismen(e).

Patofysiologi

Nedsatt produksjon

Det eksisterer trolig et prolaktin mangelsyndrom som manifesterer seg ved manglende laktasjon postpartum, men som er vanskelig å verifisere laboratoriemessig selv om dagens metoder tillater måling av subnormale verdier.

Økt produksjon

Ved forstyrrelse i prolaktinsekresjonen er det for praktiske formål alltid spørsmål om overproduksjon. Ved blodprøvetaking og svarfortolkning må man ta hensyn til de fysiologiske årsaker til hyperprolaktinemi som er nevnt ovenfor.

Medikamentelt indusert

Fordi laktotropenes prolaktinsekresjon hemmes av dopamin, vil medikamenter som blokkerer dopaminreseptorene i hypofyseforlappen, eller som hemmer dopaminfrigjøringen i hypothalamus øke prolaktinsekresjonen (tabell 1). En rekke av de mest brukte psykofarmaka (psykofarmaka og antidepressiva) og antiemetika  vil pga. sin blokkade av dopaminreseptorer (D2-reseptorblokkade) gi kraftig økning i serum prolaktin. Reserpin og metyldopa er eksempler på medikamenter som øker serum prolaktin pga. sin hemmende effekt på dopaminfrigjøringen fra hypothalamus. Forhøyet prolaktinkonsentrasjon ses også ved bruk av verapamil (kalsiumkanalblokker) og opioider.

Tilførsel av østrogener stimulerer prolaktin produksjonen og fører til økt serum prolaktin (tabell 1). Hormoner med østrogenvirkning stimulerer også proliferasjonen av laktotropene og er antakelig en patogenetisk faktor i utviklingen av prolaktinomer. Den økte proliferasjonen av laktotropene under graviditet er også hovedsakelig en østrogeneffekt.

Prolaktinom

Prolaktin er det mest sensitive biokjemiske parameter på hypofysetumor. Det skyldes at et flertall av hypofysetumores utgår fra laktotropene og derfor er prolaktin-produserende. Dessuten kan hypofysetumores som ikke produserer prolaktin, gi økt prolaktin produksjon ved at de komprimerer hypofysestilken og derved blokkerer dopamintilførselen til forlappen (tabell 1). En prolaktinkonsentrasjon høyere enn 10.000 mIU/l er diagnostisk for prolaktinom.

Fysiologi

Produksjon og sekresjon

Veksthormon (VH) er et enkeltkjedet polypeptid (191 aminosyrer) med molekylvekt 22 kD. Hypofysens lager av VH er stort og utgjør 4-8 % av forlappens tørrvekt. VH-innholdet i hypofysen er 50 ganger høyere enn prolaktininnholdet. Det er pulsatil utskillelse av VH fra hypofysens somatotrope celler. Serumkonsentrasjonen er høyest på fornatten og lavest på formiddagen. Fordi veksthormonsekresjonen er pulsatil, kan enkeltprøver gi forhøyet verdi fordi prøvetakingstidspunktet faller sammen med en sekresjonstopp.

VH produseres i dag ved rekombinant DNA-teknikk, og tilgangen til rekombinant humant VH gjør det nå mulig å behandle VH-mangel hos voksne og kortvoksthet hos barn.

Regulering

VH-sekresjonen reguleres ved et samspill mellom hypotalamiske faktorer og insulin-lignende vekstfaktor 1 (IGF-1). VH-sekresjonen stimuleres av growth hormone releasing hormone (GH-RH) og hemmes av somatostatin fra hypothalamus. IGF-1 har negativ tilbakekoplingseffekt på hypofyse og hypothalamus og hemmer derved VH-sekresjonen (figur 3).

Figur 3: regulering av veksthormon utskillelsen fra hypofysen.

Insulinlignende vekstfaktor 1 er strukturelt lik proinsulin. Den kvantitativt største produksjonen skjer i leveren, men IGF-1 produseres også lokalt i nesten alle vev. IGF-1 formidler sannsynligvis det meste av VH's vekststimulerende effekt og sirkulerer i blodet bundet til en rekke forskjellige transportproteiner. De to viktigste er IGFBP-1 og IGFBP-3. IGF-1 har høyest affinitet for IGFBP-3 som binder 70-80 % av IGF-1 i blodet. Proteinbindingen fører til lang halveringstid og liten døgnvariasjon for IGF-1. VH øker mengden av IGFBP-3, mens insulin stimulerer mengden av IGFBP-1. Både IGFBP-3 og spesielt IGF-1 er derfor gode parametre på VH-virkning. Sammenlignet med VH har de den fordelen at konsentrasjonen i blodet varierer lite gjennom døgnet.

Den vekststimulerende virkningen av VH på knoklenes epifyser er som nevnt hovedsakelig mediert av IGF-1 som dannes lokalt. IGF-1 som måles i den perifere sirkulasjon, skriver seg imidlertid hovedsakelig fra leveren.

IGF-1 virker via egne reseptorer. Det binder seg også til insulinreseptorer, men med lavere affinitet enn insulin.

Patofysiologi

Nedsatt produksjon

Hos barn: Veksthormonmangel fører til dvergvekst hos barn. VH-mangel kan skyldes flere forhold som nedsatt utskillelse av GH-RH fra hypothalamus, nedsatt produksjon av VH pga. hypofyseskade, produksjon av biologisk inaktivt VH, hormonresistens pga. reseptormangel (Laron dverger) eller mangel på faktorer som medierer de perifere effektene. Hos kortvokste barn kan man finne både komplett og partiell VH-mangel. Barn med growth hormone neurosecretory dysfunction (GHND) har nedsatt spontan VH-sekresjon, men svarer normalt på stimulasjonstester, og de reagerer på VH-behandling med økt lengdevekst.

De karakteristiske laboratoriefunn ved mangel på VH er lave serumkonsentrasjoner av VH, IGF-1 og IGFBP-3. Det er nyttig å huske at serumkonsentrasjonen av VH også normalt kan være lav målt i en enkelt prøve pga. den pulsatile sekresjonen. En frisk person har vanligvis lav (< 0,5 µg/l) og ofte ikke målbar konsentrasjon, spesielt etter måltider. I slike situasjoner er IGF-1 og IGFBP-3 normale. Undersøkelse av VH-sekresjonen om natten brukes en del av barneleger.

Hos voksne: Det er uklart hvilke konsekvenser VH-mangel har hos voksne, men det er sannsynlig at VH-mangel fører til økt trettbarhet og psykiske forandringer.

Økt produksjon

Økt VH-produksjon fører hos voksne til akromegali og hos barn til gigantisme.

Begge tilstander skyldes overproduksjon av VH som fører til vevshypertrofi og metabolske forandringer. Hypofysetumor er den vanligste årsaken til overproduksjon av VH, men årsaken kan også være økt utskillelse av GH-RH fra hypothalamus. Ektopisk produksjon av VH eller GH-RH er sjelden, men kan forekomme.

Analyse av IGF-1 er første utredningstrinnet ved mistanke om akromegali, og ved akromegali er IGF-1 for høyt. Det gjør det lettere å skille mellom vedvarende høyt VH og en tilfeldig VH-topp. I siste tilfelle er IGF-1 normal. Økt IGFBP-3 i serum er også et mål på økt VH-sekresjon, fordi produksjonen er VH-regulert.

VH bør måles under basale forhold. Kvinner har høyere fasteverdier for VH enn menn. Måltider vil påvirke VH-konsentrasjonen i serum, og et proteinrikt måltid stimulerer sekresjonen. Likeledes vil det glukosefallet som kommer en tid etter inntak av rikelig med raskt absorberbare kullhydrater, stimulere veksthormonsekresjonen. Forhøyd konsentrasjon gir mistanke om overproduksjon. Ved akromegali oppheves døgnvariasjonen og verdiene er ofte konstant moderat høye til høye. En glukosebelastning vil normalt føre til at serumkonsentrasjonen av VH supprimeres, men dette skjer ikke ved akromegali. Glukosebelastning er derfor viktig i utredningen ved mistanke om akromegali.

Se under Gonader - kjønnshormoner.

Figur 4: regulering av ACTH utskillelsen fra hypofysen.

Se videre under Binyrer.

Se under Tyreoidea.