Encefalitt

14.01.2023Versjon 2.8Forfatter: Else Quist-Paulsen, Anne Marte Bakken-Kran, Dagny Haug Dorenberg og Synne Jenum

Bakgrunn 

Encefalitt er inflammasjon i hjernevev som kan ha infeksiøs eller ikke-infeksiøs årsak. Svært mange infeksiøse agens kan forårsake encefalitt enten som akutt infeksjon og/eller som post-infeksiøs manifestasjon. Herpes simplex virus type I (HSV-I) og Varicella-zoster virus påvises oftest. Bakterier (for eksempel M. tuberculosis og L. monocytogenes), spirocheter (f eks B. burgdorferi) og parasitter kan også gi encefalitt. Autoimmun encefalitt kan klinisk ikke skilles fra infeksiøs encefalitt og forårsaker >20% av alle tilfeller av encefalitt (f eks NMDA-receptor encefalitt) eller som ledd i paraneoplastiske syndromer (teratomer, karsinomer) og bør utredes parallelt. I rundt halvparten av tilfellene lykkes man ikke i å påvise etiologisk agens.

Klinikk 

Typisk for encefalitt er bevissthets- og/eller personlighetsendring. I tillegg sees ofte feber, hodepine, lysskyhet og ev. nakkestivhet (meningoencefalitt). Bevissthetsendringen kan variere fra lett sløvhet til dyp koma. Symptomer som forvirring, taleforstyrrelser, ataksi, kramper og pareser er vanlige. Eldre og immunsupprimerte kan ha mindre uttalte/mer subtile symptomer.

Diagnostikk 

Encefalopati (endret/redusert bevissthet og/eller personlighet) er obligat, men kan variere fra subtile endringer til koma som debuterer akutt eller subakutt. Kriterier for diagnose er i tillegg minst 2 av følgende: feber ( >37.5), kramper, fokal nevrologiske utfall, >5x106/ml leukocytter i CSF, EEG og CT/MR funn forenelig med encefalitt. I tillegg kan hodepine, lysskyhet og evt. nakkestivhet forekomme (meningoencefalitt). Eldre og immunsupprimerte kan ha mindre uttalte/mer subtile symptomer.

 

Spør om forutgående sykdom, tbc-status, immunstatus (inkludert hiv), reiseanamnese, vaksinestatus. Forutgående eller pågående herpes labialis eller genitalis, herpes zoster, mononukleose, febril utslettssykdom, symptomer fra luftveier eller mage-tarm (diare), eller flåtteksponering.

 

CT caput

Pga diverse differensialdiagnoser med overlappende symptomatologi (cerebral blødning, tumor etc) bør CT (helst med kontrast) vurderes før spinalpunksjon ved redusert bevissthet (GCS < 8-10, eller raskt fall i GCS), nyoppståtte kramper eller nyoppståtte fokal nevrologiske funn). For kontraindikasjoner til akutt spinalpunksjon, se Spinalpunksjon. Uspesifikke/normale funn kan foreligge, spesielt tidlig i forløpet.

 

MR caput

MR er mer sensitiv for encefalittforandringer enn CT, spesielt tidlig i forløpet. Høy spesifisitet ved HSV- encefalitt. Bør tas innen 48-72 timer der encefalitt mistenkes (dersom ikke kontraindikasjoner).

 

EEG

Periodisk lateralisert epileptiform aktivitet kan peke i retning av HSV, men EEG-funn er ofte uspesifikke. EEG bør gjøres hos pasienter med endret bevissthet, kramper eller mistanke om non-konvulsiv status epileptikus.

 

Andre undersøkelser:

  • Serologi: EBV-/ CMV-/ HIV-/ Treponema pallidum (syfilis)/ Borrelia- serologi anbefales av alle, andre serologiske analyser kan være indisert avhengig av anamnese (se tabell). Påvisning av antistoffer i serum kan være eneste diagnostiske metode ved f eks skogflåttencefalitt (TBE), vestnilfeber, japansk encefalitt, sandfluefeber, zikafeber og denguefeber.
  • Nasofarynxprøve til Mycoplasma pneumoniae, Influensavirus A/B og SARS-CoV-2 ved samtidig luftveisplager; Ved positiv prøve og klinikk forenelig med encefalitt, kontakt vakthavende mikrobiolog for å diskutere hvorvidt det er indikasjon for PCR i spinalvæske.
  • Vesikkelinnhold: ved vesikler bør det tar prøve til Herpes simplex virus 1,2 DNA og Varicella-zoster virus DNA
  • Avføringsprøve til enterovirus: Det skal tas avføringsprøve av alle tilfeller med sannsynlig viral meningitt/encefalitt med tanke på enterovirus. Prøvene sendes Mikrobiologisk avdeling, Ullevål. Ved funn av enterovirus videresendes iht WHOs plan for polioeradikering prøver fra CSF og evt avføringsprøve til FHI for dyrkning og typebestemmelse ved PCR/sekvensering av virus.

Generelt om CSF-prøver 

Gode kliniske opplysninger på rekvisisjonen er viktig for optimal prioritering av prøvematerialet (immunsuppresjon, reiseanamnese, varighet av symptomer). Ved alvorlig klinikk og behov for rask avklaring, kontakt vakthavende mikrobiolog (tlf 18828) for evt Meningitt og encefalitt hurtigtest (FilmArray).

 

Ved encefalitt skal det alltid sendes prøver mtp:

  • 20 dråper: HSV1/HSV2/ VZV- og enterovirus- nukleinsyrepåvisning (PCR)
  • 20 dråper: Bakteriell dyrkning/ evt bakterie PCR
  • 20 + 20 dråper: Glukose, protein, maskinell celletelling. Sendes umiddelbart med portør (husk samtidig serumglukose for ratiobestemmelse). Ved langvarige plager ( >7 dgr) anbefales isoelektrisk fokusering (20+30 dråper).
  • 20 dråper: til mikrobiologisk avd for frys og evt etterrekvireringer

 

For absolutte og relative kontraindikasjoner for spinalpunksjon, se Spinalpunksjon

 

For agensspesifikke analyser i serum og CSF, se tabeller nedenfor

 

1 ml CSF = 20 dråper. For de fleste PCR analyser kreves 200 µL (=4 dråper), for antistoffundersøkelser varierer dette for ulike analyser (for mengde CSF, se Meningitt og encefalitt).

 

Ved manglende agens bør analyser mtp autoimmun encefalitt vurderes

 

Repunksjon anbefales dersom man etter første spinalpunksjon ikke har funnet agens (se nedenfor) spesielt dersom første spinalpunksjon ble utført innen 3 dager etter debut av symptomer siden HSV- og VZV PCR har høyest sensitivitet fra dag 3-7 etter debut av nevrologiske symptomer. En bør sørge for at det foreligger en spinalpunksjon med PCR- svar fra dette tidsrommet. Dersom det har gått >7 dager fra debut av symptomer bør det også rekvireres HSV-IgG og VZV-IgG i serum og i CSF

 

Dersom en planlegger behandling med immunoglobuliner, bør serum og CSF tas før behandlingsstart til etterrekvirering (fryses mikrobiologisk avd).

Mikrobiologiske rutineanalyser i CSF 

RUTINEANALYSER VED MIKROBIOLOIGISK AVDELING, ULLEVÅL

Virus, alle med mistanke om encefalitt

Herpes simplex virus (HSV)

CSF: HSV 1/HSV 2 DNA (debut symptomer < 2uker)

Ved symptomer >7-10 dager bør det ved negativ PCR også rekvireres Herpes simplex virus IgG i både spinalvæske og serum for ratiobestemmelse. Husk å bestille total IgG og albumin i serum og CSF.

20 dråper

Varicella-zostervirus (VZV)

CSF: VZV DNA (debut symptomer < 2 uker)

Ved symptomer >7-10 dager eller mistanke om vaskulitt bør det ved negativ PCR også rekvireres Varicella-zoster virus IgG i både spinalvæske og serum for ratiobestemmelse. Husk å bestille total IgG og albumin i serum og CSF.

20 dråper

Enterovirus

CSF: Enterovirus RNA (debut symptomer < 2uker)

Husk: fæcesprøve (i glass uten tilsetning) til dyrkning/PCR (sendes MIKA, Ullevål som videresender FHI hvis positiv)

20 dråper

Bakterier, ved anamnestisk og klinisk mistanke

Bakterieundersøkelse

Dyrkning av spinalvæske. Kontakt mikrobiologi (telefon 18828) ved ønske om Meningitt og encefalitt hurtiganalyse (FilmArray) og/eller spesifikke PCR-analyser. Spesielt viktig dersom pasienten allerede behandles med antibiotika.

20 dråper

Ekstraglass

Til evt etterrekvireringer/frys (se tabell 2)

20 dråper

Spesielle analyser i CSF 

Ved manglende agens etter innledende analyser (tabell 1) kan ekstraglass benyttes til målrettede analyser iht til anamnese og klinikk. Evt bør repunksjon vurderes. Utvidet utredning av andre agens avhenger av klinikk og anamnese. Kontakt gjerne mikrobiolog og nevrolog.

Mye tyder på at Covid 19 infeksjon kan gi CNS symptomer, spesielt encefalitt. Ved mistanke om dette, kan PCR i CSF forsøkes ved kort sykehistorie, men kun enkelte kasus er så langt beskrevet med positiv PCR. Vennligst kontakt vakthavende mikrobiolog da analysemetoder mtp intratekal antistoffproduksjon i CNS er under utvikling ved andre laboratorier.

 

SPESIELLE ANALYSER I CSF

Ved klinisk mistanke

Tuberkulose

CSF: dyrkning, direkte mikroskopi, PCR (helst 40 dråper) Spesielt indisert ved reversert glukoseratio og/eller fra endemisk område.

Nevrolues (se Syfilis)

CSF: TPPA, evt PCR (Ullevål). Ikke aktuelt ved negativ syfilisserologi. Serum: T. pallidum serologi (Ullevål)

Listeria monocytogenes (se Listeriose inklusive listeriameningitt)

CSF: dyrkning, Listeria monocytogenes DNA (helst 40 dråper), Meningitt og encefalitt hurtigtest (FilmArray) Husk blodkultur ved mistanke om Listeria infeksjon.

Spesielt indisert ved immunsuppresjon, og ved limbisk encefalitt.

Lyme borreliose

Borrelia IgM/IgG i både serum og spinalvæske tatt på samme dag. Husk å bestille albumin og total-IgG i serum og CSF. Spesielt ved reise til Sør- Norge, Sverige, Vestfold og Telemark, Europa. Borrelia burgdoferi PCR i CSF og Borrelia miyamotoi PCR i EDTA-blod og CSF (Sørlandet sykehus)

Tick-borne encephalitis virus (TBEV) eller skogflått encefalitt-virus

Serum: TBEV og PCR (FHI)

CSF: TBEV serologi og PCR (FHI)

Urin: TBEV PCR (FHI) Ofte bifasisk forløp, med CNS manifestasjoner etter symptomfri periode. TBEV PCR har lav sensitivitet ved utredning av encefalitt, både i serum og spinalvæske. Kan vurderes ved immunsuppresjon og alvorlig forløp. I de fleste tilfeller har pasienten utviklet antistoffer. Spesielt ved reise til Sør- Norge, Sverige, Vestfold og Telemark, Europa.

Autoimmun encefalitt/

Paraneoplastiske fenomener

Spinalvæske og serum: encefalitt- antistoffer og/eller paraneoplastiske antistoffer (Immunologisk laboratorium Ullevål, OUS). Må vurderes hos pasienter uten funn av infeksiøse agens. Vurder evt generell malignitetsutredning.

Ved immunsvikt

JCV (se CNS-affeksjon ved hivinfeksjon)

CSF: JC-virus DNA (Rikshospitalet)

Cytomegalovirus-infeksjon (CMV)

 

CSF: CMV DNA (Rikshospitalet), Meningitt og encefalitt hurtigtest (FilmArray)

EDTA blod: CMV DNA (Rikshospitalet)

Serum: CMV IgM / IgG (Ullevål)

Epstein-Barr-virus-infeksjon (EBV)

CSF: EBV DNA (Rikshospitalet)

EDTA blod: EBV DNA (Rikshospitalet)

Serum: EBV EBNA antistoff (Ullevål)

Humant herpesvirus 6 (HHV 6)

CSF: Humant herpesvirus 6 DNA (Rikshospitalet), Meningitt og encefalitt hurtigtest (FilmArray)

EDTA blod: HHV6 DNA (kvalitativ analyse, Rikshospitalet)

Ved positiv HHV6 i CSF kan hårprøve (med hårrot) sammen med CSF og EDTA blod sendes St Olavs Hospital for PCR analyse mtp kromosomalt integrert HHV 6. Ved slik medfødt bærertilstand (forekommer hos ca 1% av befolkningen) påvises ofte høye virusnivåer.

Humant herpesvirus 7 (HHV 7)

EDTA-blod og CSF: HHV 7 PCR (St Olavs Hospital)

Toksoplasmose (se CNS-affeksjon)

CSF: Toxoplasma gondii DNA (Rikshospitalet)

Serum: Toxoplasma gondii IgM / IgG (Ullevål)

Kryptokokker (se CNS-affeksjon og Invasiv soppinfeksjon)

CSF: tusjfarging av CSF (Infeksjonsmedisinsk laboratorium).

CSF: dyrking (Mikrobiologen, Ullevål/ RH), Meningitt og encefalitt hurtigtest (FilmArray)

Serum og CSF: Kryptokokk antigen (Mikrobiologisk avdeling, Rikshospitalet)

 

Ved aktuell utenlandsreise

Malaria

Serum: tykk/tynn dråpe, hurtigtest, Malaria DNA (PCR)

Afrika/ SØA

Q-feber

Serum: Coxiella serologi (FHI)

Kontakt med husdyr. Globalt

Vestnilfeber

Serum: vestnilvirus serologi og PCR (FHI)

CSF: vestnilvirus serologi og PCR (FHI)

Urin: vestnilvirus PCR, kan være positiv hos pasienter med negativ PCR i serum og CSF (FHI)

Amerika/Sør-Europa/ Afrika/Asia

Brucellose

 

Serum: Brucella serologi (FHI)

CSF: Brucella serologi (FHI)

Blodkultur (Brucella dyrkning; Ullevål, angi mistanke på remisse)

Middelhavsområdet, Midtøsten, Afrika

Japansk encefalitt

Serum og CSF: JEV serologi (FHI)

SØA, India, Kina

Sandfluefeber
(TOSCV, SICV, NAPV, CYPV)

Serum og CSF: Sandfluevirus serologi (Folkhälsomyndigheten, Stockholm)

Middelhavsområdet, Midtøsten

Denguefeber

Serum og CSF: DENV serologi og PCR (FHI)

Asia, Afrika, Mellom/Sør-Amerika

Zikafeber

Serum: ZIKV IgM / IgG (Ullevål)

Serum, spytt, urin og CSF: ZIKV PCR (FHI)

Asia, Afrika, Mellom/Sør-Amerika

Andre, sjeldne årsaker til encefalitt

Covid-19

CSF og serum: PCR (Ullevål), kontakt mikrobiolog

CSF og serum kan vurderes sendt til andre laboratorier mtp intratekal antistoffproduksjon (under utvikling ved bl.a SSI). Husk samtidig serum og CSF IgG og albumin.

Ved aktuell Covid19 sykdom, eller dersom debut av encefalitt i etterkant av påvist Covid 19

Influensavirus

Neseprøve: Influensavirus A, B RNA, hurtigtest

CSF: PCR (Ullevål), kun etter avtale med mikrobiolog

I sesong og klinisk bilde

Parvovirus B19

Serum: Parvovirus B19 IgM /IgG

EDTA-blod og CSF: Parvovirus B19 DNA (Rikshospitalet)

Kramper, utslett, leddplager, fokale utfall inkludert hjernenerveutfall.

Morbillivirus

Serum: Morbillivirus IgM/IgG

CSF: PCR (FHI)

Munnskylleprøve/penselprøve munnsekret: serologi/PCR (i sterilt glass/ virusmedium til FHI)

Ikke vaksinerte, ved utbrudd

Parotittvirus

Serum: parotittvirus IgM og IgG (Ullevål)

Munnskylleprøve/penselprøve munnsekret: serologi og PCR (i sterilt glass / virusmedium til FHI). Diskuter med mikrobiolog: indikasjon for PCR i CSF?

Ved klinisk mistanke

Mycoplasma pneumoniae

Luftveissekret: Mycoplasma pneumoniae DNA

CSF: Mycoplasma DNA (e avtale mikrobiolog)

Serum: Mycoplasma IgM/IgG-antistoffer, evt med titerstigning (sendes Sykehuset i Østfold)

Trolig autoimmun inflammatorisk reaksjon. CNS-sympt debuterer typisk 1-2 uker etter luftveis-sympt. Ca 20% av pas med Mycoplasma-encefalitt har ikke luftveis-sympt i det hele tatt.

Behandling 

Se også Nasjonal faglig retningslinje publisert av Helsedirektoratet

 

Aciklovir

Alle pasienter som innlegges med mistanke om encefalitt skal behandles med aciclovir 10 mg/kg x 3 IV. Til unge (< 50 år) og nyrefriske pasienter kan man vurdere å gi 15 mg/kg x 3, men dette forutsetter god hydrering og overvåkning av nyrefunksjon.

 

Hvis både HSV-og VZV-PCR er negativ i en spinalvæske tatt 3-7 dager etter debut av nevrologiske symptomer, kan behandlingen med aciclovir avsluttes under forutsetning at CT/MR ikke viser typiske forandringer, at pasienten er i bedring og at pasienten ikke har vesikler og/eller tegn til vaskulopati på MR.

 

Behandlingens varighet

HSV- encefalitt behandles med intravenøs Aciclovir i 14 dager. Behandlingen bør forlenges til 21 dager hvis HSV-1 PCR i CSF fortsatt er positiv ved dag 14. VZV encefalitt/vaskulitt behandles i 7-14 dager.

 

Antiepileptika

På liberal indikasjon.

 

Steroider

Usikker plass i behandlingen, men tegn til økt intracerebralt trykk, og mistanke om VZV vaskulitt styrker indikasjonen. Steroider er indisert ved autoimmun encefalitt og nevrolog bør kontaktes for behandling. Ved mistanke om Covid relatert encefalitt kan steroider vurderes, individuell vurdering.

Oppfølging 

Pasienter som skrives ut bør tilbys kontroll på infeksjonsmedisinsk poliklinikk innen 6-8 uker etter utskrivelse. Ved vedvarende kognitive symptomer bør pasientene tilbys nevropsykologisk testing i regi av Avdeling for fysikalsk medisin og rehabilitering (sekundær henvisning til FMR. Spesifiser «nevropsykologisk testing etter encefalitt» i adm feltet).

Meldingsplikt ved påvist tilfelle 

Skriftlig nominativ melding (gruppe A-sykdom) sendes elektronisk til FHI via https://klinikermelding.fhi.no; husk å printe to papirkopier hvorav én sendes i posten til Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen hvis pasienten bor utenbys) og én scannes i journalen. Alternativt kan meldingsskjema fylles ut i DIPS med papirkopier i posten til hhv. MSIS og Bydelsoverlegen (evt til Kommuneoverlegen).