Undersøkelse av det autonome nervesystem

I det følgende kapittelet beskrives ulike typer autonome tester i klinisk bruk.

 

Kapittelet er utarbeidet av prosjektgruppen for Metoder i Klinisk Nevrofysiologi 1993–1997.

 

Revidert av Kvalitetsutvalget i Klinisk nevrofysiologi 2004–2008, i 2016 og i 2020.

Autonome forstyrrelser kan ses ved sykdommer som omfattes av mange ulike medisinske spesialiteter (nevrologi, generell indremedisin, gastroenterologi, kardiologi, urologi, lungemedisin, fysikalsk medisin, psykiatri etc.). De forskjellige kliniske spesialavdelinger har derfor etablert undersøkelsesmetoder for enkelte delfunksjoner innenfor det autonome nervesystem, avhengig av de enkelte avdelingers interessefelt. Tverrfaglige enheter som gir et helhetlig undersøkelsestilbud for utredning av autonome funksjonsforstyrrelser, har vist seg nyttig og er etablert i flere land. I Norge har vi ikke noen slik enhet. Flere KNF-laboratorier har dog et nokså bredt undersøkelsestilbud for utredning av funksjonssvikt i det autonome nervesystemet.

 

Målsetting og indikasjoner

Undersøkelser av det autonome nervesystem tar sikte på å avdekke autonom funksjonsforstyrrelse, og bestemme grad, lokalisasjon og type av funksjonsforstyrrelse (kardiovagal, sudomotorisk, sympatonevral etc.).

 

Undersøkelsene er indisert

• Ved mistanke om autonom funksjonsforstyrrelse (autonom svikt).
• For å diagnostisere autonom nevropati.
• Ved sympatikusbetingede smertetilstander.

 

Det kan være indikasjon for undersøkelse av autonome funksjoner ved synkopeutredning og denne typen undersøkelser er en sentral del av utredningen ved mange synkopeenheter. Nytten av autonom testing ved mistanke om vasovagal synkope er omdiskutert, men anses som et nyttig supplement til anamnese for utredning av ortostatisk hypotensjon og autonom svikt (Moya, Sutton et al. 2009, Freeman, Wieling et al. 2011, Saal, Thijs et al. 2016).

 

Generelle forholdsregler

Alle undersøkelser av det autonome nervesystem må foregå ved standardiserte undersøkelsesforhold; behagelig temperatur, lite støy og et rolig avstresset miljø for å unngå situasjonsbetinget økning av sympatikustonus hos pasienten. Undersøkeren bør virke rolig og trygg, og ikke ha tidspress. Det tekniske utstyret bør være kontrollert og klargjort før pasienten kommer, slik at en unngår tekniske problemer ved undersøkelsen.

• Pasienten bør slappe av i minst 10 minutter før undersøkelsen begynner.
• Pasienten skal ikke spise, røyke eller drikke annet enn vann de siste to timene før undersøkelsen, men skal heller ikke være fastende med fare for hypoglykemi.
• Medikamenter som kan påvirke det autonome nervesystemet bør om mulig seponeres før undersøkelsen etter samråd med pasientens lege.

 

Ved nevro-urologisk undersøkelse tas det spesielle forholdsregler med hensyn til vannlating, men ved andre autonome tester bør pasienten gå på toalettet før undersøkelsene begynner.

Det finnes svært mange måter å måle funksjonen til ulike deler av det autonome nervesystemet. Her nevnes kun de mest vanlige.

 

Kardiovaskulære funksjonstester

Ved de kardiovaskulære funksjonstestene undersøkes det autonome nervesystems regulering av hjertefrekvensen i ulike testsituasjoner. Hjertefrekvensen reguleres ved et samspill mellom det parasympatiske og det sympatiske nervesystem, der parasympatisk funksjon dominerer ved raske endringer. En økning av vagusaktiviteten gir en reduksjon av hjertefrekvensen, mens en høy sympatikustonus gir rask hjertefrekvens.

• Ortostatisk provokasjonstest.
• Respiratorisk R-R intervallvariasjon (”heart rate deep breathing”).
• Valsalvas manøver.
• 24-timers blodtrykksregistrering.

 

I tillegg er det vanlig å måle sympatisk hudrespons (SSR).

 

Ortostatisk provokasjonstest

Ortostatisk hypotensjon er et sentralt symptom ved autonome funksjonsforstyrrelser, og er derfor viktig å undersøke. En kan benytte vippebenk, eller la pasienten reise seg fra liggende, via sittende til stående, eller direkte fra liggende til stående. Bruk av vippebenk gjør det enklere å standardisere undersøkelsen.

 

Den aller enkleste screeningtest for å se om pasienten har en autonom funksjonsforstyrrelse er:

• Måle puls og blodtrykk med pasienten liggende.
• La pasienten reise seg opp.
• Måle puls og blodtrykk igjen etter 1 og 3 minutter.

 

Figur 1: Variasjoner i puls og systolisk blodtrykk ved overgang fra liggende til oppreist stilling hos pasient med autonom svikt.

 

Disse testene gir en mer omfattende karakteristikk av pasientens autonome funksjon. I tillegg til kontinuerlig registrering av hjertefrekvens bør blodtrykket måles, for eksempel noninvasiv fingerblodtrykksmåling. Basislinje status registreres ved å la pasienten ligge rolig på ryggen i et fredelig rom i ca. 10 minutter med kontinuerlig registrering av blodtrykk og puls basert på brachial blodtrykksmåling 1 gang per minutt. Pasienten reises så opp, enten ved hjelp av vippebenk til 60 grader, eller at pasienten reiser seg opp og står. Puls og blodtrykk måles i minst 10 minutter.

 

Respiratorisk R-R intervallvariasjon

Bakgrunn

Det er normalt en variasjon i hjertefrekvensen knyttet til respirasjonen (sinusarytmi). Dette antas å være en refleks formidlet over mange synapser i en komplisert refleksbane som involverer hjernestammen. De afferente autonome fibre formidler informasjon om blodtrykk i sinus carotics og aortabuen, mens de efferente fibre går gjennom nervus vagus. Hjertefrekvensen øker ved inspirasjon (bortfall av vagal tonus), og avtar ved ekspirasjon (vagusaktivering). Denne variasjonen ses tydeligst ved dyp, jevn respirasjon med 5–6 åndedrag per minutt.

 

Metode

Testen utføres vanligvis med pasienten liggende med en pute under hodet. Pasienten puster inn og ut med en frekvens på 6 åndedrag per minutt. Pasienten bør puste til en metronom som visuelt eller med lyd hjelper pasienten å holde en jevn rytme. Det anbefales å gjennomføre 8–9 dype pust for å sikre at en får minimum 5 jevne åndedrag som gir en tydelig påvirkning av hjertefrekvensen.

• Lavfrekvensfilter: 0.2–0.5 Hz
• Høyfrekvensfilter: 100–200 Hz (en tilstreber å redusere EMG-artefakter)

 

Måling

En måler gjennomsnittlig forskjell i instantan hjerterate mellom det største og det minste R-R intervall i 5 påfølgende ut- og innåndinger. Normalvariasjonen er stor og aldersavhengig.

 

Det er relativt store forskjeller i ulike publiserte referanseverdier. Referanseverdiene vil i tillegg til alder være avhengig av hvor dypt og regelmessig testpersonene har pustet. Noen referanseverdier korrigerer for hvor rask den gjennomsnittlige hjertefrekvensen er under målingen (eksempelvis de referanseverdiene som følger med Keypoint EMG-maskiner), mens andre referanseverdier forutsetter at målingene er gjort med en lav basal hjerterate. Om en ikke har utarbeidet lokale referanseverdier finnes det publiserte referanseverdier i flere lærebøker innen emnet (Low, Philip A. 2008, Mathias, Christopher J. 2013, Benarroch, Eduardo E. 2014). Respiratorisk R-R intervallvariasjon er lett å gjennomføre, robust og med god reproduserbarhet.

 

Figur 2: R-R intervallvariasjon ved dyp respirasjon hos normal kontroll (venstre) og en pasient med autonom svikt (høyre).

 

Valsalvas manøver

Bakgrunn

Ved valsalvas manøver utvikles et betydelig intratorakalt trykk (en tilstreber ca. 40 mm Hg), som påvirker de hemodynamiske betingelser for hjertet. Blodtrykk og hjertefrekvens forandres på grunn av reflekser formidlet via sympatikus og vagus.

 

Dette skjer:

• Fase 1: Initialt komprimeres aorta, med lett blodtrykksstigning og et lett fall i hjertefrekvens.
• Fase 2 tidlig: Økende intratorakalt trykk med redusert venøs tilbakestrømning til hjertet, og BT-fall som søkes kompensert med økt sympatikusaktivitet og økende hjertefrekvens.
• Fase 2 sen: Som svar på det fallende blodtrykket i aortabuen, måler en perifert etter hvert økende blodtrykk som svar på økende perifer karmotstand. Dette er avhengig av efferent sympatonevral aktivitet. Siden de sympatonevrale fibre er umyeliniserte med lav ledningshastighet tar det 5–10 sekunder fra starten av Valsalva-manøver til denne responsen blir målbar.
• Fase 3: Idet trykket opphører vil blodtrykk falle litt fordi kompresjonen av torakalaorta opphører.
• Fase 4: Normalisering av intratorakalt trykk, med blodtrykksstigning over baselinjen (overkompensasjon) og reflektorisk vagusaktivering, med brått fall i hjerterate.

 

Metode

Testen utføres med pasienten liggende, eventuelt med overkroppen lett hevet til 20–30 grader. Om pasienten sitter eller ligger på en lett tiltet benk vil det påvirke målingene. Det gjøres kontinuerlig EKG-registrering. En bør i tillegg utføre kontinuerlig noninvasiv blodtrykkregistrering for å få informasjon om sympatikusfunksjonen. Pasienten blåser i et rør koblet til et manometer hvor han selv kan kontrollere trykket, og oppfordres til å holde et stabilt trykk på 40 mm Hg i 15 sekunder.

 

(Diabetikere med retinopati bør ikke gjøre dette, og hos skrøpelige pasienter som ikke har kraft til å klare et trykk på 40 mm, kan et trykk på 30 mm Hg aksepteres).

 

Måling

Kardiovagal respons vurderes ved å måle Valsalva-ratio. Denne beregnes som ratio mellom maksimal hjertefrekvens i fase 2 og minste hjertefrekvens i de første 30 sekundene etter avslutning av Valsalvas manøver (fase 4). Referanseverdier er kjønn- og aldersavhengig, og kan eventuelt finnes publisert i lærebøker om en ikke har lokalt utarbeidede referanseverdier.

 

Valsalva-ratio gir særlig opplysning om vagusfunksjonen, hvor lav ratio tyder på redusert vagusfunksjon. Det er avgjørende å se på blodtrykksresponsen når en vurderer Valsalva-ratio. Av ukjente årsaker har enkelte personer en såkalt ”flat top” Valsalva-blodtrykksrespons hvor blodtrykket under manøveren ikke faller, men gjerne ligger over baselinjen gjennom hele eller deler av manøveren. Hvis blodtrykket ikke faller, vil heller ikke hjerteraten stige, og vurderingen av Valsalva-ratio blir dermed meningsløs.

 

Sympatonevral funksjon vurderes kvalitativt ved å se på blodtrykkskurven og se om blodtrykksresponsen i fase 4 får den normalt tilstedeværende raske og tydelige overkompensasjonen, samt ved å vurdere om en får en tydelig fase 2 respons. I tillegg kan det gjøres en kvantitativ vurdering ved å regne ut fase 2 tidlig blodtrykksfall og tid fra bunn av fase 3 til blodtrykket når baselinjen (recovery tid). Ved sympatonevral svikt vil en typisk få et uttalt fase 2 tidlig blodtrykksfall, en manglende fase 2 blodtrykksøkning, forlenget recoverytid og manglende fase 4 overkompensasjon.

 

Figur 3: Normal variasjon i blodtrykk og hjerterate ved Valsalvas manøver.

 

Figur 4: Eksempel på patologisk variasjon i blodtrykk og hjerterate ved Valsalvas manøver.

 

Figur 5: Normalvariant som betegnes "flat top respons". Blodtrykket stiger i stedet for å synke og en får ikke kompensatorisk hjerteratestigning under Valsalvas manøver.

 

Døgnregistrering av puls og blodtrykk

24-timers kontinuerlig registrering av puls og blodtrykk kan også brukes til å vurdere autonom funksjon. Hypertensjon i liggende stilling (supine hypertension) og manglende blodtrykksfall om natten (non-dipping) er tegn på autonom dysfunksjon.

Figur 6: Prinsippskisse som viser døgnvariasjoner i systolisk blodtrykk hos normal person (heltrukken linje) og hos pasient med autonom nevropati (prikket linje).

 

Sympatisk hudrespons (SSR)

Bakgrunn

Sympatisk hudrespons er en registrering av funksjonen i umyeliniserte sympatiske fibre. Ekstern stimuli gir en synkron aktivering av svettekjertlene i håndflaten og fotsålen. En måler dette som en endring i elektrisk potensialforskjell mellom to elektroder i hender og føtter. En kan bruke forskjellige stimuli: dyp respirasjon, lyd eller elektrisk stimulering av hud eller nerve. Elektrisk stimulering av medianusnerven er mye benyttet.

 

Metode

En bruker standard nevrografi/EMG-utstyr.

 

Hudtemperaturen må være minst 32 grader.

• Elektroder:
  • Aktiv elektrode på håndflate eller fotsåle.
  • Referanse elektrode på håndrygg eller fotrygg.
  • Jordingselektrode proksimalt for aktiv elektrode.
• Filtre:
  • Lavfrekvensfilter 1 Hz.
  • Høyfrekvensfilter 30 Hz.
• Sveptid: 500 ms/enhet.
• Sensitivitet: 200 μV/enhet.
• Stimulus:
  • Intensitet 30 (15–40) mA, må være sterkt nok til at pasienten blir overrasket.
  • Durasjon 0.2 s (0.1–0.5 s).

 

På grunn av habitueringstendens bør en vente minst 30–45 s mellom stimuleringene.

 

Målinger

Rapporterte normalverdier varierer mye, og det er ikke anbefalt å legge vekt på latenstider eller lett til moderat redusert amplitude. Det er kun fravær av respons som er sikkert patologisk. I tillegg kan en ved svært mye svetting få fravær av svar grunnet kontinuerlig fyring av svettekjertler. Det kan lett skje en tilvenning slik at responsen forsvinner ved gjentatte stimuleringer. Ved aksonale nevropatier forsvinner responsen.

Kvantitativ sudomotor akson reflekstest (QSART)

Med denne metoden tilføres acetylkolin gjennom huden med iontoforese, og den lokale svetteresponsen som skjer gjennom en lokal akson refleks måles kvantitativt. Apparat for dette er kommersielt tilgjengelig og i bruk ved Rikshospitalet i Norge.

 

Ortostatisk provokasjonstest etter prøvemåltid

Inntak av mat gir utskillelse av vasodilaterende peptider i tarmen. Normalt vil en få kompenserende forandringer i hjertefunksjonen og i motstandskarene i skjelettmuskulaturen, slik at blodtrykket ikke faller. Hos mange pasienter med primær autonom hypofunksjon skjer ikke en slik kompensasjon, og de får en postprandial hypotensjon. Inntak av mat hos disse pasientene gir et fall både i liggende systolisk blodtrykk, og en forverrelse av postural hypotensjon.

 

Postprandial hypotensjon testes best ved en basislinje status av puls og blodtrykk liggende og med ortostatisk test med pasienten fastende, og 45 minutter etter et måltid. Det er mest praktisk med flytende føde, f.eks. kommersielt tilgjengelig flytende kosttilskudd, melkeblanding eller suppe, i standardisert volum på 300 ml. Pasienten skal innta måltidet liggende, og deretter fortsatt ligge rolig i 45 minutter før puls og blodtrykk igjen måles først liggende, deretter i vippet posisjon.

 

Termoregulert svettetest

I undersøkelsesrommet skal det være stabil temperatur og luftfuktighet, og kontroll av pasientens hudtemperatur.

1. Huden dekkes av et indikatorpudder som skifter farge ved oppvarming. Det kan brukes en blanding av alizarin-rødt, stivelse og natriumkarbonat.
2. Pasienten sitter i et svettekammer med luftfuktighet 45–50 %, og huden varmes til 39–40 grader ved hjelp av varmelamper i 35–45 minutter.

 

Normalt ses svette over hele kroppen, med fargeforandring av indikatorstoffet fra oransje til rødt. Ved dysfunksjon av sympatikusfibre til svettekjertlene finnes dels generelt nedsatt svettesekresjon og dels abnorm utbredning av svetten. Det kan for eksempel ses lite eller ingen svette på underekstremitene, men massiv svette over ansikt og truncus. Det finnes en rekke unormale svetteutbredningsmønstre.

 

Det finnes også metoder for kvantitative målinger av svettesekresjon over avgrensede områder av huden.

 

Laser-doppler-undersøkelse av perifer mikrosirkulasjon

Dette er en metode basert på doppler-shift-prinsippet, og benyttes til å undersøke mikrosirkulasjonen i kapillærnettet. Ved sympatonevral fyring ser en karkontraksjon som resulterer i nedsatt kapillær mikrosirkulasjon. En benytter denne metoden til å teste sympatikusreflekser ved kuldeprovokasjon (dykkerefleksen), for eksempel ved å plassere ispakninger på ansiktet. Det kan også måles reaktivitet på sterke lyder, stress, regneoppgaver etc. En kan også utløse en sympatonevral lokal respons som en aksonrefleks ved å tilføre acetylkolin gjennom iontoforese. Metoden er særlig aktuell ved tilstander med Raynaud-fenomener og autonom nevropati hos diabetikere. I Norge i dag er den i bruk ved Rikshospitalet og ved St. Olavs hospital i et begrenset omfang.

 

Pupillometri

En enkel test av autonom funksjon er måling av pupilledilatasjon/-kontraksjon som respons på lysstimuli. Apparatur er kommersielt tilgjengelig, men brukes i liten grad i diagnostisk øyemed i Norge, men er i klinisk bruk i flere andre land i Europa En måler pupillens diameter i forhold til den ytre diameter på iris, og angir forandringen etter lysstimulering Det er meget viktig å standardisere intensitet på lysstimuli. Det tas for eksempel hurtige digitale fotografier av pupillen før og etter et 0.1–1 ms langt lysstimulus. De forskjellige parametre er basaldiameter, latens, amplitude, kontraksjonshastighet og tidlig og sen redilatasjon.

• Økt redilatasjonstid finnes som regel ved Horners syndrom. Langsom (og lav) kontraksjon indikerer parasympatisk defekt i nervus oculomotorius.
• Uttalt miose kombinert med lav respons kan indikere lesjon i mesencephanlon.
• Kombinasjonen av en miose og redusert hastighet og størrelse på den sene (fase 2)-redilatasjonen gir mistanke om en sympatisk defekt.
• Moderat uttalt miose med bevart (rektangulær) respons kan indikere defekt sentral hemming av pupillekonstriktor-nucleus.
• Dilatert pupille med forsinket latens og lav amplitude indikerer sympatisk overaktivitet (residual tonisk lysrefleks).
• Dissosiasjon lysrefleks(hemmet)/nær-refleks (til stede) er alltid unormalt. Det kan skyldes:
  • Bilateral optikus-affeksjon.
  • Argyll-Robertson-pupille.
  • Tonisk pupillesyndrom (Adie´s pupille): Først kommer dilatasjon som skyldes bortfall av parasympatisk innervasjon til pupillekonstriktoren. Deretter kommer reinnervasjon fra nevroner i somatisk nukleus. Dette kan medføre at pupillen igjen blir mindre og det kan ev. også utvikles en miose.

 

Pupillometri kan også anvendes sammen med adrenerge og cholinerge øyedråper for å bedømme autonom denervering. Etter drypping av øyet med 4 % cocain, som blokkerer det nevronale opptaket av noradrenalin og følgende kan ses:

• Den normale pupillen vil dilatere.

• Ved affeksjon av det sympatiske nervesystem vil det skje en liten eller ingen dilatasjon.
• Ved sympatisk denervasjon vil pupillen være supersensitiv, og reagere med dilatasjon ved bruk av 1:1000 adrenalinoppløsning.
• Ved parasympatisk denervering (som ved Holmes-Adies-pupille) vil nyblandet 2,5 % metacholin kontrahere pupillen. Normale pupiller vil ikke reagere på slike oppløsninger.

 

Ved parasympatisk denervering vil tåreproduksjonen være affisert, og dette kan måles ved et spesielt trekkpapir (Schirmers test).

 

Urodynamiske/gastrodynamiske undersøkelser

Det finnes en rekke undersøkelse for kartlegging av autonom regulering av blære- og tarmfunksjon. Ved enkelte KNF-laboratorier kan det være aktuelt å kunne tilby disse undersøkelsene. Der slike undersøkelser er nødvendige som ledd i en generell utredning av autonom nevropati, kan det likevel ofte være mest rasjonelt at de utføres ved et urologisk eller gastroenterologisk laboratorium.

Cortisol (morgen og kveld): Gir opplysninger om binyrebarkfunksjonen.

 

Catecholaminer i plasma: Noradrenalin liggende og stående. I liggende stilling er noradrenalin redusert ved utbredt postganglionær sympatikussvikt (for eksempel ved diabetisnevropati). Noradrenalin er normalt ved preganglionær sympatikussvikt, men det er ingen normal økning 5 minutter etter oppreisning (for eksempel ved multippel systematrofi).

 

Det kan også være aktuelt med andre blodprøveundersøkelser, for eksempel på adrenalin og dopamin.

Fra litteraturen (Kristian Bernhard Nilsen, OUS)

Dyp respirasjon

Normalverdier for HR db (HR diff)

Mackay/Watkins fra 1980 bruker 9 (HRdb, maksimal-minimal diff over 6 sykler) som grense for patologi hos diabetikere, med verdier over 12 som nærmest sikker normale.

 

Normalverdier fra Low/Mathias (hentet fra Dyck P, Peripheral Neuropathy 2005), basert på gjennomsnitt av 5 største sykler (av totalt 8 sykler målt), kan gi mindre verdier enn de basert på største differanse (som hos oss)

 

 

Valsalva ratio

 

Valsalva recovery time (etter Huang CC, Muscle and nerve 2007)

 

Fra StOlav (diamant år 2014, oana-pro, HUNT 2018-9) og OUS