Interleukin-1-hemmere

01.03.2022Versjon 0.2Forfatter: Nina Sundlisæter, Cathrine Austad, Berit Helen Jensen Grandaunet, Hallvard Njøs, Lucius Bader

Oversikt over IL-1-hemmere 

Prosedyren er til høring.

For bakgrunnsinformasjon, se bDMARDs og tsDMARDs: introduksjon og generelle prinsipper

 

IL-1-hemmere:

  • Anakinra (Kineret)
  • Canakinumab (Ilaris)

 

Virkningsmekanisme (1-11)

Interleukin 1 (IL-1) er et høy-potent pro-inflammatorisk cytokin viktig for immunforsvaret og immunmediert sykdom. IL-1 er bl.a. en sentral mediator av feber og kan fremskynde leddestruksjon gjennom osteoklastaktivering og hemmet brusk regenerasjon.

Indikasjoner/bruksområder 

ANAKINRA (6-8)

  • Systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA)
  • Autoinflammatoriske periodiske febersyndromer
    • Cryopyrinassosierte periodiske syndromer (CAPS)
      • Neonatal-onset multisystemisk inflammatorisk sykdom (NOMID)
      • Kronisk infantilt nevrologisk kutant artikulært syndrom (CINCA)
      • Muckle-Wells syndrom (MWS)
      • Familiær autoinflammatorisk kuldesyndrom (FCAS)
    • Familiær middelhavsfeber (FMF), hvis hensiktsmessig i kombinasjon med kolkisin
  • Adult Still / Stills sykdom / Adult Onset Stills Sykdom (AOSD) med aktive systemiske trekk av moderat til høy sykdomsaktivitet, eller ved fortsatt sykdomsaktivitet etter behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller glukokortikoider. Kan gis som monoterapi eller i kombinasjon med andre antiinflammatoriske legemidler og sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD)
  • Revmatoid artritt (RA) i kombinasjon med metotreksat (MTX) der man ikke oppnår adekvat effekt med MTX alene.

 

CANAKINUMAB (9-11)

  • Autoinflammatoriske febersyndromer hos voksne, ungdom og barn ≥2 år:
    • Cryopyrinassosierte periodiske syndromer (CAPS)
      • Neonatal-onset multisystemisk inflammatorisk sykdom (NOMID)
      • Kronisk infantilt nevrologisk kutant artikulært syndrom (CINCA)
      • Muckle-Wells syndrom (MWS)
      • Familiært autoinflammatorisk kuldesyndrom (FCAS)/familiær kuldeurticaria (FCU) med tegn og symptomer utover kuldeindusert urtikarielt hudutslett
    • TNF reseptor-assosiert periodisk syndrom (TRAPS)
    • Hyperimmunoglobulin D-syndrom (HIDS)/mevalonatkinase defekt (MKD)
    • Familiær middelhavsfeber (FMF)
      • Canakinumab kan gis som monoterapi eller i kombinasjon med kolkisin
    • Sikkerhet og effekt hos barn < 2 år er ikke fastslått
  • Stills sykdom: Stills sykdom i voksen alder (AOSD) og systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA) hos pasienter ≥2 år, hvor NSAID og systemiske kortikosteroider ikke har gitt tilfredsstillende respons.
    • Canakinumab kan gis som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat.
    • Sikkerhet og effekt hos barn < 2 år er ikke fastslått.
  • Arthritis urica (urinsyregikt): Symptomatisk behandling av voksne med hyppige anfall (≥ 3 anfall/siste 12 mnd), der NSAID og kolkisin er kontraindisert, ikke tolerert eller gir tilfredsstillende respons, samt gjentatte kortisonkurer ikke er egnet (for eksempel ved diabetes, osteoporose etc).

Administrasjon 

ANAKINRA (6)

Subcutan injeksjon 1 gang daglig, kan økes på indikasjon. Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) i originalpakning (beskytter mot lys). Skal ikke fryses.

 

CANAKINUMAB (9)

Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning. Oppbevares i kjøleskap. Settes subcutant.

Dosering 

ANAKINRA (6-8)

  • RA: Voksne: 100 mg x 1 daglig
  • CAPS:
    • Voksne inkl eldre, ungdom og barn ≥8 mnd: 1-2 mg/kg/dag.
    • Mild CAPS (FCAS, mild MWS): Vedlikeholdsdose 1‑2 mg/kg/dag
    • Alvorlig CAPS (MWS og NOMID/CINCA): Vurder doseøkning avhengig av terapeutisk respons innen 1-2 mnd. Vanlig vedlikeholdsdose er 3‑4 mg/kg/dag, maks. 8 mg/kg/dag.
  • FMF/Stills sykdom: 100 mg/dag ved kroppsvekt ≥50 kg.
    • Ved kroppsvekt < 50 kg justeres dosen: Startdose 1-2 mg/kg/dag. Hos barn med utilstrekkelig respons kan dosen økes opptil 4 mg/kg/dag. Behandlingsrespons evalueres etter 1 måned (ved Stills sykdom).
    • Ved vedvarende systemiske manifestasjoner kan dosen justeres hos barn, ellers bør fortsatt behandling revurderes av behandlende lege.
  • Artritis urica
    • Ikke godkjent indikasjon.
    • Kan forsøkes som anfallskupperende behandling ved fulminante urica-anfall med systemisk inflammasjon og polyartritt.
    • Varighet 3-5 dager.

 

Dosejustering

  • Nyrefunksjon: Kreatinin clearance 60-89 ml/min (Ingen dosejustering nødvendig); 30-59 ml/min (brukes med forsiktighet); < 30 ml/min eller terminal nyresvikt, inkl. dialyse (vurder ½ dose).
  • Barn (JIA): Sikkerhet og effekt er ikke fastslått hos barn og ungdom (< 18 år).
  • Leverfunksjon: Anakinra brukes med forsiktighet ved alvorlig leverfunksjon

 

Klinisk respons

  • Nås innen 2 uker etter behandlingsstart ved RA og innen 10 dager ved CAPS.
  • Maks. klinisk respons sees vanligvis innen 12 uker ved RA.

 

 

CANAKINUMAB (9-11)

Voksne, ungdom og barn ≥4 år:

  • 150 mg ved kroppsvekt >40 kg,
  • 2 mg/kg ved kroppsvekt ≥15 og ≤40 kg og
  • ≥4 mg/kg ved kroppsvekt ≥7,5 og < 15 kg.

 

Barn ≥2 til < 4 år: 4 mg/kg ved kroppsvekt ≥7,5 kg. Hver 8. uke som en enkeltdose via sc. injeksjon.

 

Dosejustering er ikke nødvendig, heller ikke for eldre ( >65 år).

 

Se flytskjema fra SPC Canakinumab for opptrapping- og vedlikeholdsbehandling. Ved fullstendig behandlingsrespons på økt dose kan den vurderes opprettholdt basert på individuell klinisk vurdering.

 

 

  • TRAPS, HIDS/MK og FMF: Voksne, ungdom og barn ≥2 år: Hver 4. uke som 1 enkelt dose, s.c. injeksjon.

- Kroppsvekt > 40 kg: 150 mg

- Kroppsvekt ≥7,5 og ≤40 kg: 2 mg/kg

 

Se flytskjema fra SPC Canakinumab for opptrapping og vedlikeholdsbehandling. Dersom fullstendig behandlingsrespons oppnås med økt doseringsregimet (300 mg eller 4 mg/kg avhengig av kroppsvekt) bør denne dosen hver 4. uke opprettholdes.

Fortsatt behandling hos pasienter uten klinisk bedring bør revurderes av behandlende lege.

 

 

 

 

  • Stills sykdom (sJIA og AOSD)

Kroppsvekt ≥7,5 kg: 4 mg/kg, maks. 300 mg, hver 4. uke.

Fortsatt behandling hos pasienter uten klinisk forbedring bør revurderes av behandlende lege.

  • Arthritis urica

Indikasjon hos voksne. Urinsyresenkende behandling ved hyperurikemi bør startes/ optimaliseres.

Canakinumab anbefales brukt som behovsmedisin.

Dosering: 150 mg s.c. som 1 enkelt dose under anfall.

Gis raskest mulig for best mulig effekt. Dersom ikke respons på innledende behandling anbefales ikke ny behandling med canakinumab. Ved initial god respons, men senere behov for ny behandling, bør det gå minst 12 uker mellom to doser.

Kontraindikasjoner og forsiktighetsregler 

Generelle kontraindikasjoner er overfølsomhet for aktiv substans eller tilsetningsstoffer.

Aktiv TBC, sepsis, opportunistisk eller annen alvorlig infeksjon.

 

Anakinra: I tillegg overfølsomhet for E. coli-proteiner. Medikamentet skal ikke initieres ved nøytropeni (ANC < 1,5 × 109/liter).

 

Hypersensitivitetsreaksjoner og infusjonsreaksjoner

  • Vanligste: reaksjon på innstikkstedet og utslett, økt infeksjonstendens, artralgier, magesmerter, hodepine og svimmelhet og nøytropeni.
  • Mindre vanlige: allergiske reaksjoner inkl. anafylaktiske reaksjoner og angioødem.
  • Alvorlig allergisk reaksjon eller infusjonsreaksjon: Preparatet bør seponeres.

 

Det observeres noe variasjon i frekvens på bivirkninger mellom ulike diagnoser/behandlings- indikasjoner.

 

Infeksjoner

Ved aktiv, pågående infeksjon avventes oppstart behandling. Ved alvorlig infeksjon (behov for antibiotika og/eller sykehusinnleggelse) pauses behandlingen til infeksjonen er under kontroll. Obs opportunistiske infeksjoner, komorbiditet som predisponerer for infeksjon og pasienter med tendens til residiverende infeksjoner.

 

IL-hemming kan maskere infeksjonstegn (for eksempel mindre feber og CRP-stigning).

Økt risiko for reaktivering av latent sykdom (for eksempel TBC, hepatitt og HIV).

 

Referanser for dette avsnittet: 6-11

Forberedelse før oppstart behandling 

  • Aktiv/pågående infeksjon skal behandles før IL-hemmer startes.
  • Screening for underliggende infeksjon: Anamnese (kjent eller risiko for eksponering, reise), blodprøver (HIV, hepatitt B+C, TB-IGRA)
  • Hvis latent/aktiv tuberkulose (TBC) eller hepatitt påvises må behandling utføres før oppstart IL-behandling. Anti-tuberkuløs behandling vurderes også ved tidligere latent/aktiv TBC der adekvat behandling ikke kan dokumenteres og/eller risikofaktorer for TBC-infeksjon tilsier dette (til tross for negativ TB-IGRA).
  • Blodprøver: Hb, leukocytter med diff, trc, ALAT, kreatinin. Hepatitt B+C, TB-IGRA og HIV. Barn: varicella zooster IgG.
  • Røntgen thorax (dersom flere år siden utført, eller ved indikasjon).
  • Vaksiner, se eget punkt

 

Referanser for dette avsnittet: 6, 9

Monitorering 

Anamnese: Medikamenttoleranse, bivirkninger, behandlingseffekt, graviditet/barneønske, vaksiner (årlig influensa, pneumokokk hvert 10.år)

 

Infeksjoner: Alvorlige, opportunistiske eller residiverende infeksjoner?

 

Blodprøvekontroll:

  • CBC m/ diff, ASAT, ALAT, kreatinin etter 4-8 uker, deretter hver 3. mnd hvis ingen avvik.
  • Nøytrofile: Dersom det tilkommer nøytropeni (absolutt nøytrofil tall (ANC) < 1,5 × 109/liter) eller leukopeni under behandling skal ANC monitereres nøye og seponering vurderes.
    • Anakinra: Baseline, hver mnd første 6 mnd, og deretter hver 3. mnd.
    • Canakinumab: Baseline, første kontroll etter 4-8 uker, deretter hver 3. mnd.
  • Leverfunksjon
    • Anakinra: forbigående økning i leverenzymer kan ses, oftest ikke assosiert med hepatocellulær skade. Akutt leversvikt kan oppstå ved Stills sykdom. Hepatiske hendelser ved Stills sykdom forekommer oftest i løpet av første behandlingssmåned. Brukes med forsiktighet ved alvorlig leversvikt. Ingen dosejustering nødvendig ved moderat leversvikt (Child-Pugh B).
    • Canakinumab: Lite data tilgjengelig. Leverprøver monitoreres som for øvrige IL-hemmere.

Referanser for dette avsnittet: 6, 9, 13-15

 

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) (6-12)

Spesielt ved Stills sykdom bør man være oppmerksom på MAS som kan utvikles spontant eller trigges av infeksjon eller sykdomsforverring. Det er ikke påvist sikker årsakssammenheng med økt forekomst/utvikling av MAS verken for anakinra eller canakinumab.

 

Malignitet (6-12)

Det er rapporter om maligniteter ved canakinumab. RA-pasienter har i utgangspunktet økt risiko for å utvikle lymfom. Risiko for utvikling av maligniteter ved behandling med anti-interleukin er ukjent, men en meta-analyse og systematisk oversikt antyder en mulig økt risiko ved langtidsbruk av interleukinhemmere. Malignitetsscreening iht nasjonale anbefalinger bør følges.

 

Serumkonsentrasjon (19, 20)

Generelt lite kunnskap om adekvat s-konsentrasjon av IL-hemmere. Se prosedyre for Revmatoid artritt for tabell med tentative måleområder. Utvikling av antistoffer ved anakinra er rapportert, men man fant ingen utfordringer ift redusert behandlingseffekt.

Graviditet og amming 

IL-hemmere bør i utgangspunktet unngås i svangerskap og under amming.

Kvinner i fertil alder anbefales sikker prevensjon anbefales under og opptil 3 mnd etter avsluttet behandling.

 

Kvinner som er gravide eller ønsker å bli gravide bør kun behandles etter grundig nytte-/risikovurdering, og dette skal dokumenteres i journal.

 

Dersom mor behandles med IL-hemmer utenfor indikasjon etter svavngerskapsuke 22 skal ikke barnet ha noen form for levende vaksiner første 6 mnd etter fødsel.

 

Referanser for dette avsnittet: 6, 9, 16

Elektiv kirurgi 

  • Canakinumab doseres hver 4. uke, planlegg elektiv kirurgi uke 5 etter siste injeksjon.
  • Anakinra doseres daglig, planlegg elektiv kirurgi dag 2 etter siste injeksjon

 

Referanser for dette avsnittet: 18-20

Viktige interaksjoner 

  • Økt risiko for alvorlige infeksjoner ved samtidig bruk med TNF-hemmere, anbefales derfor ikke.
  • Etanercept og kineret brukt sammen gir i tillegg økt risiko for nøytropeni.
  • Ekspresjon av CYP450 enzymer kan hemmes av kronisk inflammasjon pga cytokiner som IL-1b. IL-hemmere kan reversere dette og dermed påvirke andre medikamenter som metaboliseres via CYP450 og føre til endret medikamentkonsentrasjon og effekt.

 

Referanser for dette avsnittet: 6, 9

Vaksinering 

Vaksinering før oppstart behandling anbefales, eventuelt ifm behandlingspause når sykdommen er i fredelig fase.

  • Voksne: Pneumokokkvaksine hvert 10 år og influensavaksine i sesong. Øvrige vaksiner iht nasjonale anbefalinger.
  • Barn: Varicella zoster vaksine hvis ikke påvist immunitet.

 

Levende og levende svekkede vaksiner bør unngås.

Hvis levende vaksine må gis skal det gå minst 3 mnd fra forrige canakinumab injeksjon og vente 3 mnd til neste, dvs 6 mnd behandlingspause.

 

Referanser for dette avsnittet: 6, 9, 16

Referanser 

  1. Firestein GS (2005) Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 11(3):S39–S44 10.1097/01.rhu.0000166673.34461.33
  2. Nikfar S, Saiyarsarai P, Tigabu BM et al (2018) Efficacy and safety of interleukin-1 antagonists in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology International (2018) 38:1363-1383, https://doi.org/10.1007/s00296-018-4041-1
  3. Nigrovic PA et al. Interleukin 1 inhibitors: Biology, principles of use, and adverse events. com.
  4. Mantovani A, Dinarello CA, Molgora M, Garlanda C. Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity. Immunity 2019; 50:778. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012
  5. Kosek E, Altawil R, Kadetoff D et al (2015) Evidence of different mediators of central inflammation in dysfunctional and inflammatory pain—interleukin-8 in fibromyalgia and interleukin- 1 β in rheumatoid arthritis. J Neuroimmunol 280:49–55, doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.02.002
  6. https://www.felleskatalogen.no/medisin/kineret-swedish-orphan-biovitrum-560541
  7. https://www.legemiddelhandboka.no/L18.6.1/Anakinra
  8. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kineret
  9. https://www.felleskatalogen.no/medisin/ilaris-novartis-640708
  10. https://www.legemiddelhandboka.no/L18.4.3.2/Canakinumab
  11. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ilaris
  12. Bilal, Jawad et al. “Risk of Infections and Cancer in Patients With Rheumatologic Diseases Receiving Interleukin Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis.” JAMA network open 2,10 e1913102. 2 Oct. 2019, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.13102
  13. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol. 2017;2017:9614241. doi: 10.1155/2017/9614241. Epub 2017 Oct 31.
  14. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jret al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):1-26. Doi: 10.1002/art.39480
  15. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol. 2017;2017:9614241. doi: 10.1155/2017/9614241
  16. Furer V, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with turoimmune inflammatory rheumatic diseasesAnnRheumDis 2020;79:39-52.doi:10.1136/annrheumdis-2019-215882. Doi: 10.1155/2017/9614241
  17. https://www.nksr.no/medikament/biologiske-dmards/il-hemmere/
  18. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2017;32(9):2628-38. doi: 10.1002/art.40149
  19. Preoperative evaluation and perioperative management of patients with rheumatic diseases [Internet]. Review dec 2020, updated Jun 14, 2019. Available from: https://www.uptodate.com/contents/preoperative-evaluation-and-perioperative-management-of-patients-with-rheumatic-diseases#H10.
  20. https://www.ukcpa-periophandbook.co.uk/medicine-monographs/cytokine-modulators-immunosuppressants.
  21. Wiken et al. No correlation between anti-drug antibodies and pharmacokinetics, efficacy or safety of Anakinra (Kineret®) in patients with severe CAPS. Pediatr Rheumatol Online J. 2013; 1(Suppl 2): P316. Published online 2013 Dec 5. doi: 1186/1546-0096-11-S2-P316.