Visuelt fremkalt respons (VEP)

Dette kapittelet omhandler fremkalte responser generelt, somatosensorisk fremkalt respons (SEP), auditiv fremkalt respons (BAEP), visuelt fremkalt respons (VEP), elektroretinografi (ERG), motorisk fremkalt respons (MEP) og endogene stimulus-fremkalte responser. Referanseverdier for de typene fremkalt respons omtales i andre kapitler av metodeboken.

Utarbeidet av prosjektgruppen for Metoder i Klinisk Nevrofysiologi 1993–1997. Revidert av Kvalitetsutvalget i Klinisk nevrofysiologi, 2004–2008, 2017 og 2020.

Stimulusfremkalt respons etter aktivering av n. opticus enten ved lys eller ulike typer mønsterstimulering.

Visuelt fremkalt respons er en undersøkelse av synsbanene med lys- eller rutemønsterstimulering. Impulsene fra netthinnen går gjennom n. opticus til synsbarken og danner her en stimulusfremkalt respons.

Synsnerven inneholder ca. 1 million nervefibre, de fleste er tynne myeliniserte eller umyeliniserte. Ledningshastigheten i fibrene ligger omkring 6–15 m/s. Fibrene er topografisk organisert, dvs. at fibrene fra bestemte deler av netthinnen går i en spesiell del av nerven. De fibrene som kommer fra fovea sentralis er tynnest og har lavest ledningshastighet. Dette er årsaken til at rutemønsterstimulering med små ruter (som vi ser med fovea) gir et VEP-svar med lenger latenstid enn større ruter, som også aktiverer perifere deler av netthinnen.

Rutemønster-VEP er karakterisert av en initial negativ komponent (N70 eller N75), etterfulgt av en større positiv komponent (P100) og deretter en negativ komponent (N145). Basert på MEG-studier antar man at N70 og P100 stammer fra area striata (V1), mens N145 stammer fra ekstrastriatale synsområder. Flash-VEP generes av et lysglimt som stimulerer hele retina og derfor også et større område av hjernen.

Ved å forandre på stimulusparametene (f. eks. halvfeltsstimuleringer) er det ofte mulig å differensiere mellom lesjoner i ulike deler av synsbanen. Ved skader foran chiasma sees VEP-abnormitet ved stimulering av bare ett øye. Ved skader på de kryssende baner i chiasma ses VEP-abnormitet ved stimulering av temporale synsfelt på begge øyne. Ved skader på den ene siden bak selve synskrysningen ses VEP-abnormitet ved stimulering av ett synsfelt på begge øyne. Dette er av diagnostisk interesse, men kan være vanskelig å finne ut av hvis det er uttalte eller multiple skader. Ved skader i selve netthinnen som sparer synsnerven kan VEP-svaret være temmelig normalt.

Filtre

Ved VEP, som er et lavfrekvenssvar, anbefales et lavfrekvensfilter på ≤ 1 Hz og høyfrekvensfilter ≥ 100 Hz.

Summering

Det anbefales at ca. 200–250 enkeltsvar summeres og gjentas.

Analysetid

En analyselengde på ca. 300 ms er tilstrekkelig (bortsett fra hos helt små barn som har VEP-svar med lang latenstid).

Siden midtlinjesvaret i VEP er en sum av svarene fra hver sides visuelle cortex, bør det alltid registreres med minst tre, helst fem elektroder, se Figur 3. Ved topografisk diagnostikk (prechiasamle, chiasmale og postchiasmale lesjoner) med halvfeltsstimulering er minst tre elektroder helt nødvendig. Den ene elektroden skal plasseres i midtlinjen ca. 4–5 cm over bakhodeknuten, de andre elektrodene med 5 cm avstand lateralt på hver side for denne. VEP-svarene varierer betydelig med elektrodeplassering. Siden forholdet mellom skalle og underliggende cortex ikke er lik hos alle pasienter bør en ved unormal morfologi på VEP-svarene (f. eks. invertering av N70 og P100) prøve å flytte midtlinjeelektroden litt opp eller ned. Referansen plasseres på Fz.

Figur 3: Visuelt fremkalt respons. Plassering av aktive elektroder (●) og referanse (○), og de registrerte potensialer.

Stimulering kan enten skje ved lysglimt (flash) eller ved bruk av såkalt rutemønster.

Rutemønster-VEP forutsetter at pasienten har så god netthinnefunksjon at vedkommende kan se noe av mønsteret og fiksere blikket i en periode på ca. 2 x 5 minutter og ellers er kooperabel. Pasienten må holde blikkretningen konstant mot skjermen under opptaket og konsentrere seg om undersøkelsen. Kontroll med videokamera på vegg kan bedre kvaliteten. Det er vesentlig for kvaliteten på undersøkelsen å ha en våken, avslappet pasient og et godt samarbeid i en rolig atmosfære. Det kan være slitsomt å fiksere blikket på det elektroniske symbolet midt på skjermen. Ta gjerne hyppige pauser (stopp oppsamlingen, be pasienten slappe av og lukke øynene en liten stund). Noen grad av VEP-amplitudereduksjon (adaptasjon/habituering) er normalt i løpet av undersøkelsen. Dette må skilles fra amplitudereduksjon pga. trøtthet og fikseringsproblemer. For å unngå sistnevnte må undersøkeren kommunisere aktivt med pasienten under undersøkelsen. Ved rutemønster-VEP undersøkes høyre og venstre øye hver for seg, og det anbefales at undersøkelsen gjentas for hvert øye (run1 og run2) for å bedømme reproduserbarhet.

Ved rutemønsterstimulering må stimulusparameterne variere minst mulig. Dette gjelder kontrast, belysning i rommet, lysstyrke på skjermen, rutestørrelse og synsfelt (skjermstørrelse og avstand fra skjerm), og stimuleringsfrekvens. Stimuleringsfeltet bør være ca. 15 grader. Noen ganger benyttes tre ulike rutestørrelser på henholdsvis 15, 30 og 60 bueminutter, men normalt brukes en rutestørrelse på 30’. Som en generell regel gjelder at store rutestørrelser og stor skjerm gir mest robust svar (mindre støy, større sikkerhet ved unormale VEP-svar). Mindre rutestørrelser setter større krav til korrigert visus, tester mer de sentrale fibre fra fovea og er noe mer sensitive med henblikk på å oppdage unormal aktivitet. Små ruter (8´) gir variabel respons med et kalkulert normalområde for P100 mellom 86 og 141 ms (se kapittel 10D, referanseverdier for VEP).

Rutestørrelsen kan beregnes ut fra følgende formel:

a = 2 x ATAN (W/2D)

der «a» er rutestørrelsen, «W» er bredden av rutene og «D» er avstanden fra stimuleringsmønsteret (skjermen) til corena. Ca. 1 cm store ruter på 100 cm avstand vil gi en rutestørrelse på ca. 34 bueminutter.

Hva som er normal latenstid er ikke det samme for ulike rutestørrelser. Små ruter aktiverer i større grad fovea, og dermed også de mer langsomtledende opticusfibrene. Ved store rutestørrelser (over 35 bueminutter) påvirkes P100 latenstiden lite så lenge visus er bedre enn 5/25.

Visus må likevel alltid være best mulig korrigert. Pasienten skal ha brillene på om han vanligvis bruker briller, selv om VEP-latens i prinsippet skal relativt stabil i forhold til refraksjonsforstyrrelser som gir visus ned mot 0,2–0,1 ved store og middelsstore rutestørrelser (Bartel and Vos 1994). En enkel visustest på Snellens tavle anbefales som rutine før VEP-undersøkelsen begynner. Som praktisk regel bør en være forsiktig med å tolke VEP-svaret, og særlig forlengede latenstider, om pasienten ikke ser de største rutene skarpt.

Kontrast er forskjellen i luminans mellom de lyse (hvite ruter) og de mørke (svarte ruter) delene av stimuleringsmønsteret og kan beregnes ut fra følgende formel:

C = [(L_max – L_min) / (L_max+L_min)] x 100 %

der C er kontrast i prosent og «L_max» og «L_min» er henholdsvis maksimal og minimal luminans for mønsteret.

Kontrasten på skjermen som presenterer rutemønsteret må være bedre enn 40 % (helst over 70 %), og luminansen i signalet må være mer enn 50 candela (cd/m2). Kontrastinnstillingen på TV-skjermen og lysintensiteten bør holdes stabil (f.eks. fast innstilt på maksimal verdi). Dersom kontrasten stilles lavere så vil dette påvirke VEP lite.

Rombelysning bør være noe dempet, slik at bakgrunnsbelysning ikke er mer enn 20–40 candela (cd/m2). Latenstider avhenger av stimuleringsmetoden. Billedrør-monitor er standard. Vanlig LCD-skjerm kan ikke brukes fordi det tar for lang tid å skifte mønster på skjermen. Det vil ta 5–10 ms å tegne opp hvert mønster på TV-monitoren. Dette er en kilde til variasjon i normale VEP-latenser i ulike studier og ulike apparater. Det er derfor viktig at leverandøren av utstyret informerer om hvordan triggerpulsen som er knyttet til registreringsappuraturen er synkronisert med monitoren.

Stimuleringsfrekvensen bør ikke overstige 3 Hz for voksne og 1 Hz for småbarn.

Flash-VEP benyttes når stimulering med ruter ikke er praktisk gjennomførbar, f. eks. hos små barn/nyfødte, ved sterkt nedsatt visus (< 5/50) og når det er fiksering og samarbeidsproblemer av andre årsaker (utviklingshemming, demens, nedsatt bevissthet). Undersøkelsen benyttes også når rutemønster-VEP er lavamplitudig, ikke reproduserbart eller helt utslukket. Flash-VEP er avhengig av stimuluskarakteristikk, særlig intensitet. Et intensitetskontrollert Ganzfeld-stimulus med hvitt lys og flere stimulusfrekvenser (1, 3, 6, 10, 20 Hz) bør benyttes. Alternativt kan briller med lysdioder brukes (LED-goggles), og dette forutsetter egne normalverdier (Taylor og McCulloch 1992). Ved økende stimuleringsfrekvens (raskere enn 3 Hz) vil responsen gå over fra å være en ”transient” til å bli en sammensatt, sinus-lik bølgeform. Et slikt "steady state VEP" kan måles (amplitude) som funksjon av stimulusfrekvens og analyseres matematisk (Celesia et al 1993).

VEP-svaret består av et titalls ulike komponenter, men bare de to første med betegnelsene N70 og P100 brukes i klinikken. Betegnelsen på enkeltkomponentene følger samme regler som for SEP med en bokstav for negativ eller positivt potensial og et tall som angir omtrentlig latenstid. Markørene settes på middelverdikurven slik at amplitudene måles på denne (reduserer variabiliteten). Det er mange normalvarianter. Unngå å legge vekt på små, raske oscillasjoner (som typisk oppstår hos anspent pasient) når markørene settes.

N70 kan mangle, da settes N70-markøren på starten av P100 (knekkpunktet). Dette er særlig viktig når vi skal bedømme om en sideforskjell i N70-latenstiden er unormal eller ikke. P50 kan også mangle, og markøren kan da settes på starten av N70. Vi benytter vanligvis ikke P50-latenstiden i klinikken.

Ved dobbeltpuklet P100 er det ofte vanskelig å sette markøren. Dersom den tidlige P100a er markert så er det sannsynligvis korrekt plassering. I litteraturen anbefales ofte å sette markøren midt i, omtrent på den negative spissen på W. Dette kan være en ”tidlig N145”, ofte kalt N105. Kilden for dette normale N105-P135-potensialet er mer lateralt i sekundær synskorteks. Både normalt og ved sykelige tilstander med sentralt skotom, som f.eks. glaukom, kan dette sene potensialet interferere med N70-P100 og vanskeliggjøre tolkningen.

Latens for N145 er variabel fordi denne er vanskelig å skille fra en tidligere N105 (som ”forurenser” normalverdiene for N145).

Dersom P100 er vanskelig å tolke legger vi mer vekt på N70. Ved normal N70 er det mindre sannsynlig at det er en gjennomgått optikusnevritt, men det kan allikevel være en partiell optikusdysfunksjon der endel (men ikke alle) fibre leder med normal hastighet. Bruk superposisjon for å sammenligne sidene. Responsen fra høyre/venstre hemisfære kan gi dobbeltpotensialer dersom primære synscortex har asymmetrisk anatomi. Likeledes vil respons fra synscortex over fissura calcarina interferere med den fra synscortex i nedre del.

Både halvfeltstimulering og stimulering av nedre (ev. øvre) synsfelt separat kan gi tilleggsopplysninger i tvilstilfeller.

Laterale elektroder 5 cm fra MO (RO og LO) gir tilleggsinformasjon. Både N70 og P100 kan ha forskjellig latenstid lateralt i forhold til midtlinjen. Derfor er ikke disse avledningene nyttige for direkte å avgjøre latenstiden, men de kan brukes som hjelp til å identifisere komponenter og normalvarianter.

Husk paradoks lateralisering når VEP fra laterale elektroder tolkes. I VEP-protokoll for retrochiasmal diagnostikk (halvfeltstimulering) anbefales ofte større ruter og større stimulusfelt (pasient nærmere skjerm).

Figur 4: Flash-VEP med identifikasjon av komponenter. MO er 5 cm over inion. LO og RO er 5 cm lateralt for MO (venstre og høyre). Fz brukes som referanse.

Flash-VEP gir en annen type fysiologisk informasjon enn rutemønster-VEP og er ofte normal etter optikusnevritt. Flash-VEP kan si om det er forbindelse mellom retina og visuell corteks, men sier lite om det kan være en partiell dysfunksjon eller ikke. I tillegg er det vist at flash-VEP korrelerer med synsprognose hos nyfødte. Flash-VEP har fått en meget summarisk omtale i den internasjonale standard (Celesia et al. 1993):

”FVEP have considerable variation in morphology and amplitude between subjects and they should therefore be interpreted with extreme caution. Demonstration of FVEP in patients with blindness provides evidence that some visual input reaches the cortex. It does not indicate that the visual system is intact nor that visual perception is preserved.”

Klinisk nytteverdi av Flash-VEP er i standarden beskrevet som moderat, men særlig hos små barn kan undersøkelsen være nyttig. Hos barn anbefales det alltid å gjøre flash-VEP når rutemønster-VEP ikke kan måles. Vurderingen bør vektlegge om økende stimuleringsfrekvens gir tilsvarende økning i responser (Celesia et al 1993).

Responsen på enkelt-flash er kompleks med multiple komponenter og relativt stor variasjon fra person til person. Det er publisert flere forskjellige klassifikasjonssystemer. Ciganek (1961) har betegnet bølgene med romertall fra I (N1) via IV (P2) til VII (N4). Et annet system er utviklet av Gastaut og benytter arabiske tall fra 1 (P0) via 5a (P2), 5b (N3) og 5c (P3) til 6 (N4) (Se Harding 1991). Vi foreslår å bruke et system som indikerer positivitet (P) eller negativitet (N) over occipital korteks: fra P0 til P4 (Figur 4).

P2-bølgen er som regel den dominerende positive bølge med latenstid i overkant av 100 ms (vanligvis mellom 100 og 150 ms). P2 tilsvarer P100 i rutemønster-VEP. P2 kan ha to subkomponenter (P2a og P2b).

Flash-VEP-komponentene kan deles inn i en primær respons (P0-N2), som påvirkes lite av søvn og medikamenter, og en sekundær respons (P2-N4) som endres under søvn/medikamentbruk/narkose. Grunnet sistnevnte påvirkning har flash-VEP under narkose begrenset nytteverdi. Den primære responsen kan framstå som "wavelets" ved optimal filtersetting, og disse dannes sannsynligvis subkortikalt (i thalamus "parvocellulær" og corpus geniculatum laterale?; Whittaker og Siegfried 1983). Kun ca. 20 % av befolkningen har alle bølger i den primære responsen (bølge P0-N2). Primærrespons er ikke et volumledet ERG-potensial ifølge Hardings (1991) studier. I våkenhet kan det ifølge Ciganek (1961) sees en "rytmisk etterutladning", sannsynligvis en kortvarig (indusert?) alfa-rytme, hos noen pasienter dersom responsen måles i minst 1,5 sekunder. Ifølge en teori er 5a fotopisk (fra fovea) mens 5b representerer aktivering av baner knyttet til det skotopiske systemet. Den intraindividuelle variasjonen (ca. 2,5 ms) er mye mindre enn de interindividuelle variasjonen (ca. 30 ms) (Harding 1991).