For mange legemidler er det slik at ulike varianter av et gen kan medføre ulik respons på en bestemt dose av legemidlet mellom individer. Beskrivelsen av slike forhold kalles farmakogenetikk. Gener som er relevante innen farmakogenetikken er både de som koder for proteiner med betydning for farmakokinetikken (metaboliserende enzymer, transportproteiner) til legemidler, og de som koder for proteiner med betydning for farmakodynamikken (reseptorer, kanaler, transportproteiner, andre enzymer) til legemidler.

Cytokrom P450 (CYP) er en stor gruppe enzymer som er viktige for blant annet metabolisme av mange legemidler. Genetiske polymorfismer (alleler med frekvens > 1 % i en populasjon) har i ulik grad betydning for variasjon i enzymfunksjon hos de enkelte CYP-enzymene. For enkelte CYP-enzymer (f.eks. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) kan polymorfismer ha stor betydning.

I tabellen nedenfor (tabell 1) er det eksempler på ulike typer av polymorfismer i genet som koder for enzymet CYP2D6, og hvilke konsekvenser de har for enzymfunksjonen.

Tabell 1

Hvordan kombinasjonen av alleler (genotypen, eller diplotypen) kan påvirke hvordan et individ fremstår med hensyn til evne til å metabolisere et legemiddel via CYP2D6 (fenotypen) er gjengitt i tabellen nedenfor (tabell 2). Legg merke til at f.eks. kombinasjonen av alleler som gir henholdsvis økt og manglende enzymaktivitet til sammen gir normal enzymaktivitet. De engelske fenotypebetegnelsene er tatt med fordi man ofte møter disse i litteraturen.

Tabell 2

Enzymaktiviteten hos CYP-enzymene er med på å bestemme serumkonsentrasjonen av legemidler som er substrater for det enkelte enzym. Enkelt uttrykt kan en økt konsentrasjon gi økt risiko for bivirkninger, mens en redusert konsentrasjon kan gi utilfredsstillende effekt. Tabell 3 viser forenklet sammenhengen mellom fenotype, forventet påvirkning av serumkonsentrasjon og effekt/bivirkninger.

Tabell 3

Ved redusert enzymaktivitet (IM) er det ofte uklart hvilken betydning den enkelte genotypen har for serumkonsentrasjon og risiko for redusert effekt av det enkelte legemiddel.

Et legemiddel som i seg selv har liten eller ingen farmakologisk aktivitet, og som må omdannes til en aktiv metabolitt for å kunne ha effekt, kalles en prodrug. Eksempler er kodein, som må omdannes til morfin via CYP2D6, og tramadol, som må omdannes til O-desmetyltramadol via CYP2D6. For slike legemidler er forholdet mellom fenotype og effekt/bivirkninger «omvendt» sammenliknet med det vi så i tabell 3. Vi må ta hensyn til hvordan enzymaktiviteten påvirker serumkonsentrasjonen av den aktive metabolitten. Dette er illustrert i tabell 4.

Tabell 4

Fenotypefordelingen for et gitt CYP-enzym kan variere sterkt mellom ulike etnisiteter. For eksempel vil det i en nordeuropeisk populasjon være 5-10 % med manglende og 1-2 % med økt CYP2D6-aktivitet, mens det i en nordøstafrikansk populasjon vil være 1 % med manglende og 30 % med økt CYP2D6-aktivitet.

Selv om et legemiddel metaboliseres helt eller delvis av et CYP-enzym, for hvilket det påvises genetisk polymorfisme assosiert med endret enzymfunksjon, er det ikke dermed gitt at den kliniske effekten nødvendigvis påvirkes. Det avhenger av hvilket legemiddel og hvilket CYP-enzym det er snakk om. Det er også viktig å huske på at ulik legemiddelrespons mellom individer kan skyldes mange andre forhold enn genetikk.

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) sammenstiller litteratur og publiserer retningslinjer og anbefalinger for hvordan farmakogenetiske analysesvar kan veilede forskriveren i legemiddelbehandling. Hittil er det publisert CPIC-retningslinjer for behandling med følgende legemiddelgrupper med relevans for smertebehandling:

• Trisykliske antidepressiva (1)
• NSAID (2)
• Opioider (3)

En annen gruppe, Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), har også publisert en retningslinje for opioidbehandling (4). Disse skiller seg noe ad.