Hva bør utredningen inkludere?

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Utredningen bør avklare om anfallene er av epileptisk art eller ikke, og i tilfelle hvilke anfalls- og epilepsitype det dreier seg om, og hva som er årsaken

• Som et minimum bør utredningen inkludere en grundig sykehistorie med komparentopplysninger, en klinisk somatisk og nevrologisk undersøkelse, blodprøver, standard EEG og en cerebral MR-undersøkelse

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels/lav kvalitet. Klinisk erfaring.

På sykehuset bør en barnelege eller nevrolog med erfaring og særskilt kompetanse innen epilepsi forestå utredningen. Pasient og pårørende bør tas med når man legger en plan for den diagnostiske utredningen. De må få informasjon om de planlagte undersøkelsene, mulige resultater og tolkningene av disse.

Det første og aller viktigste steget i diagnostikken er å ta en grundig sykehistorie. Pasient og pårørende (som har vært vitne til anfallet/anfallene) bør utspørres dels om mulige årsaker til anfallene og dels om hvordan anfallene ytret seg. For eksempel:

• Forekomst av epilepsi i slekten?
• Graviditet og fødsel?
• Feberkramper?
• Psykomotorisk utvikling i barneårene?
• Signifikante hodeskader?
• Gjennomgått infeksjon i nervesystemet?
• Andre nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige problemer i tillegg til anfallene?
• Legemiddelhistorikk
• Kommer anfallene i spesielle situasjoner, ev. på bestemte tider av døgnet?
• Anfallsprovoserende faktorer (stress, søvnmangel, menstruasjon, m.m.)
• Prodromale symptomer i tiden før et anfall?
• Hva er det aller første symptomet eller tegnet på et anfall (ev. aura)?
• Hvordan ytrer anfallet seg, og er bevisstheten påvirket?
• Stereotyp atferd under anfallet?
• Hvor lenge varer anfallet?
• Er det ledsagende tungebitt, urinavgang eller anfallsrelaterte skader?
• Anfallsfrekvens?
• Er det nevrologiske utfall eller andre symptomer etter at anfallet er over, og hvor lang tid tar det før pasienten er helt seg selv igjen?

Pårørendes egne videoopptak av de aktuelle anfall tatt med smart-telefoner kan være av stor verdi1.

En full somatisk og nevrologisk undersøkelse hører med i en epilepsiutredning.

En fysisk undersøkelse kan blant annet avdekke sykdommer som er assosiert med epilepsi (for eksempel tuberøs sklerose), mens en nevrologisk undersøkelse kan avdekke fokale nevrologiske utfall som indikerer hvor i hjernen funksjonsforstyrrelsen er lokalisert.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Alle med epilepsisuspekte anfall bør henvises til en standard EEG-undersøkelse
• Ut fra den kliniske problemstillingen vil det ofte være nødvendig å fortsette utredningen med søvndeprivert EEG og ev. ambulatorisk 24-timers EEG
• Hvis diagnosen fortsatt er usikker, eller pasienten er en potensiell operasjonskandidat, bør det også foretas registrering av pasientens typiske anfall med video-EEG for å avklare anfallenes natur, og ev. lokalisere den epileptogene sonen

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring

Alle med epilepsisuspekte anfall må henvises til en EEG (elektroencefalografi)-undersøkelse, dvs. en registrering av hjernens elektriske aktivitet. Ved denne undersøkelsen kan epileptiske cellenettverk gi seg til kjenne ved noen typiske skarpe bølger i EEG-kurven, såkalt epileptiform aktivitet.

Selv om spesifisiteten ved undersøkelsen er relativt høy, er dessverre sensitiviteten nokså lav. Sensitiviteten er dog høyere hos barn enn hos voksne. Hos pasienter som har hatt sitt første uprovoserte epileptiske anfall, viser det første EEG sikker interiktal epileptiform aktivitet (dvs. epileptiske forstyrrelser mellom anfallene) hos 40-50 %2. Denne andelen øker til 60-90 % ved gjentatte EEG-registreringer23. EEG kan altså være helt normalt hos 12-50 % av personer med epilepsi4. Ca 10 % av pasienter med epilepsi fremviser aldri epileptiform aktivitet i EEG, verken i våken tilstand eller under søvn, til tross for mange registreringer. Forekomsten av epileptiform aktivitet er størst det første døgnet etter et anfall og hos pasienter med relativt hyppige anfall3.

EEG bør således ikke brukes til å utelukke epilepsidiagnosen, og det er viktig å kjenne til undersøkelsens begrensninger5.

EEG er av særlig verdi hos personer med redusert bevissthet av ukjent årsak, for eksempel ved mistanke om non-konvulsiv status epilepticus, psykogene ikke-epileptiske anfall, encefalitt eller hypoksisk-iskemisk skade. Likeledes der man har mistanke om et spesifikt epilepsisyndrom.

Hos 1-2 % av barn uten epilepsi finnes epileptiform aktivitet i standard-EEG. Særlig gjelder dette barn med utviklingshemning, autisme eller nevropsykiatriske tilstander. Også hos ca. 0,5 % av friske voksne personer finnes epileptiform aktivitet i EEG6. EEG-funn må derfor alltid sammenholdes med det klinske bildet7.

Ved utredning av personer med epilepsisuspekte anfall kan EEG styrke mistanken om epilepsi, EEG kan bidra til riktig subklassifisering av epilepsi- og anfallsform og til å lokalisere den epileptogene sonen. I noen grad kan EEG også si noe om effekten av behandlingstiltak, spesielt ved generaliserte epilepsiformer.

EEG er imidlertid en nokså dårlig prediktor med tanke på risiko for anfallsresidiv ved seponering av antiepileptiske legemidler etter langvarig anfallsfrihet. Epileptiform aktivitet i postoperativ EEG kan indikere et dårlig operasjonsresultat89.

Man kan øke den diagnostiske sensitiviteten av undersøkelsen, dvs. øke sjansen for å fange opp epileptiform aktivitet, ved å:

• Øke antall registreringer
• Øke registreringens varighet
• Registrere kort tid etter et anfall
• Iverksette aktiveringsprosedyrer som hyperventilering og flikkerstimulering
• Søvndeprivere pasienten og registrere under døsighet og søvn
• Redusere dosen eller seponere antiepileptika

Enkelte epilepsiformer har et så karakteristisk EEG-mønster at funnene i EEG nærmest er diagnostisk for tilstanden. Eksempler er:

• West syndrom (infantile spasmer)
• Lennox-Gastaut syndrom
• Absensepilepsi
• Rolandisk epilepsi (godartet barneepilepsi)
• Juvenil myoklon epilepsi
• Kontinuerlig nattlig epileptisk aktivitet (ESES) er typisk for CSWS, men kan også ses ved Landau-Kleffner syndrom og Rolandisk epilepsi

Ved noen epileptiske encefalopatier er det en mulig sammenheng mellom grad av nattlig epileptiform aktivitet, tendens til epileptiske anfall og nevrokognitive problemer. Eksempler er de klassiske formene av CSWS-syndromet og Landau-Kleffner syndromet10. På den annen side har de fleste barn med Rolandisk epilepsi (godartet barne-epilepsi) rikelig med epileptiform aktivitet under søvn uten at det med sikkerhet kan relateres til atferds- og/eller læringsvansker som en del av disse barna kan ha. Noen barn med ADHD eller lettere atferds- og/eller læringsvansker, men uten erkjente epileptiske anfall, kan ha nattlig epileptiform aktivitet i EEG som ligner det man ser ved Rolandisk epilepsi. Den kliniske relevans av slik aktivitet er fortsatt uavklart1112.

Selv om skalp-EEG avslører bare en brøkdel av den epileptiforme aktiviteten som kan ses med intrakranielt plasserte elektroder6, er likevel skalp-EEG den mest benyttede undersøkelsen hos pasienter med sikker eller mistenkt epilepsi.

Flere former for EEG-undersøkelser

Standard EEG

Ved standard EEG registreres hjernens elektriske aktivitet ved hjelp av elektroder satt utenpå skallen.Pasienten må ligge i ro. Undersøkelsen er smertefri, varer ca. 20 minutter og inkluderer vanligvis hyperventilering og flikkerstimulering

Søvndeprivert EEG

Pasienten møter til undersøkelsen om morgenen etter en hel eller en halv natt uten søvn. EEG under søvn anbefales hos pasienter med vedvarende mistanke om epilepsi, ved usikre funn på standard-EEG, og ved anfall i tilslutning til innsovning, søvn eller oppvåkning. For en tilfredsstillende registrering kreves at pasienten må ha vært i minst søvnstadium 2. Det er også holdepunkter for at søvndeprivering i seg selv kan øke fangsten av epileptiform aktivitet13.

Ambulatorisk EEG

Det er mulig å foreta EEG-registreringer av pasienter også utenfor EEG-laboratoriet, dvs. mens pasienten utfører dagligdagse gjøremål og under normal nattesøvn. Eksempelvis kan barn registereres under skolearbeid. Metoden egner seg også for pasienter med atferdsproblemer, for eksempel ved autisme og/eller utviklingshemning. Ved slike registreringer tapes imidlertid muligheten til inngående studier av den kliniske anfallsutformingen.

Langtids EEG med video-opptak av anfall

Hos en del pasienter der det er tvil om anfallene er av epileptiske art eller ikke9, hvilken type anfall pasienten har, eller om vedkommende er en mulig kandidat for epilepsikirurgi, er det av avgjørende betydning å registrere anfallene på EEG og samtidig studere hvordan anfallene ytrer seg klinisk (anfallssemiologien). Det kalles iktale EEG-registreringer. Pasientene må da som regel registreres over flere døgn.

Hvor kan pasienter henvises til EEG-undersøkelse?

I EEG-rekvisisjonen bør legen presisere den kliniske problemstillingen: Diagnostisk avklaring av usikre anfall? Mistanke om enten fokal eller generealisert epilepsi? Dersom det er mistanke om fokal epilepsi, hvor i hjernen antas anfallene å ha sitt utgangspunkt?

Ved de fleste sykehus i Norge er det mulig å foreta standard-EEG registrering på 20 minutter og søvndeprivert EEG på 60 minutter med provokasjonsmetoder som hyperventilering og flikkerstimulering.

Dersom det etter et standard EEG fortsatt er tvil om diagnosen, anbefaler vi et søvndeprivert EEG i 60 minutter med N2-søvn. Dersom det etter et søvndeprivert EEG fortsatt er tvil om diagnosen, kan en vurdere om det er behov for å gjenta standard EEG og/eller søvndeprivert EEG. Dersom det er hyppige nattlige anfall, atferdsforstyrrelser, konitiv regresjon eller mistanke om søvnrelatert epilepsisyndrom, bør det utføres ambulatorisk EEG-registrering i 24 timer, eller i det minste et utvidet EEG på dagtid inneholdende 1-2 timers søvn. Alle universitetssykehus og noen lokalsykehus har utstyr for slike ambulatoriske 24 timers EEG-registreringer.

Ved særlig vanskelig diagnostikk, problemer med anfallsklassifiseringen og ved preoperativ utredning av personer med farmakoresistent epilepsi, er det nødvendig med flere døgns EEG-registering med samtidig video-opptak av anfall. Slik video-EEG monitorering finnes i varierende grad ved universitetssykehusene. Spesialsykehuset for epilepsi (SSE) har 10 senger for slik langtidsmonitorering.

Vi viser forøvrig til Klinisk Nevrofysiologisk Forenings metodebok, del 1 og 2

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Alle med sikre eller suspekte epileptiske anfall bør snarest henvises til en cerebral MR-undersøkelse

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middles/lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Alle med epilepsisuspekte anfall må ha en cerebral MR-undersøkelse. Pasienter som viser seg å ha terapiresistente fokale anfall bør henvises til en MR-undersøkelse i en 3-Tesla maskin med snittføring etter epilepsiprotokoll14. Undersøkelsen har til hensikt å avdekke en årsak, dvs. et morfologisk substrat til anfallene. I MR-rekvisisjonen er det viktig at klinikeren angir hvor man mistenker den epileptogene sonen er lokalisert.

Særlig viktig er det med rask (dager/uker) MR-undersøkelse hos pasienter med:1516

• Epilepsidebut før fylte 2 år eller etter fylte 18 år
• Holdepunkter for en fokal epilepsi ut fra anfallssemiologi og/eller EEG-funn (unntak: Rolandisk epilepsi hos barn)
• Anfall som ikke lar seg kontrollere med antiepileptika

Er man rimelig sikker på at pasienten har en generalisert epilepsiform som for eksempel absensepilepsi eller Juvenil myoklon epilepsi, eller Rolandisk epilepsi, er MR-undersøkelse ikke rutine17.

I barnas to første leveår er myeliniseringen ikke avsluttet. Dette reduserer sensitiviteten ved MR-undersøkelsen. Derfor bør undersøkelsen gjentas etter at barnet er fylt to år. En annen ulempe ved MR er at mange barn og utviklingshemmede trenger sedasjon eller full narkose for å få gjennomført undersøkelsen. Noen klarer ikke å gjennomføre undersøkelsen på grunn av klaustrofobi.

Dersom MR-undersøkelsen er negativ, og pasientens anfallstendens senere forverres, og/eller anfallene endrer karakter uten at man finner en annen forklaring på dette, bør undersøkelsen gjentas.

MR spektroskopi kan være nyttig hos barn med mistanke om medfødte metabolske sykdommer18.

En cerebral CT-undersøkelse anses i dag ikke å være en fullgod undersøkelse i utredningen av epilepsi. CT kan likevel være aktuell hos barn eller utviklingshemmede der man vegrer seg å bruke full narkose eller der MR-undersøkelse er kontraindisert (pacemaker, clips, klaustrofobi, m.m.). CT er også aktuelt ved mistanke om akutte nevrologiske tilstander.

Små forkalkete lesjoner kan ses tydeligere på CT enn på MR.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at alle med sikre eller suspekte epileptiske anfall får en full hematologisk screening

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Bare i sjeldne tilfeller vil avvik på blodprøver kunne forklare nyoppståtte epileptiske anfall. Likevel inngår en full hematologisk screening i epilepsiutredningen. Det er særlig viktig hos barn.

Blodprøver hos barn

Hos nyfødte med førstegangs epileptiske anfall er blodprøver obligatorisk og bør inkludere måling av natrium, kalsium, magnesium og glukose i serum. Dette for å identifisere potensielle årsaker til anfallene og/eller komorbiditet.

Hos eldre barn med førstegangs epileptiske anfall bør også blodprøver tas, særlig hos dem som er bevisstløse eller som er somnolente eller har nedsatt reaksjonsevne. De mest aktuelle analysene er natrium, kalsium, magnesium, glukose og medikamentmålinger i serum. Elektrolyttforstyrrelser kan forårsake epileptisk anfall hos barn. Hyppigst er hyponatremi19.

Ved mistanke om infeksjonsrelaterte anfall, for eksempel ved sepsis eller meningoencefalitt, er det aktuelt med hematolologisk status, blodkultur og spinalvæskeundersøkelse.

Blodprøver hos voksne

Hos voksne med et førstegangs epilepsisuspekt anfall bør man utelukke bruk av alkohol eller prokonvulsive stoffer eller legemidler, elektrolyttforstyrrelser (særlig hyponatremi og hypomagnesemi), nyre- eller leversykdom (uremisk eller hepatisk encefalopati), endokrine sykdommer (hypofyse, thyroidea, parathyroidea, pancreas, gonader) og gastrointestinale sykdommer (cøliaki). Hvilke blodprøver man bør rekvirere avhenger av det kliniske bildet. Etter førstegangs krampeanfall av uklar årsak bør følgende analyser tas rutinemessig2021:

• Hb, CRP, leukocytter, blodsukker, elektrolytter, kreatinin, ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase, gamma-GT, CDT (carbohydrate-deficiency transferrin) og ev. medikamentanalyse

Spinalvæskeundersøkelse og annen utredning må vurderes ut fra den kliniske situasjonen.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at alle med epilepsisuspekte anfall får en EKG-undersøkelse for å utelukke kardial årsak

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

For å utelukke kardialt utløste anfall, bør EKG (elektrokardiografi) gjøres av alle barn og voksne med epilepsisuspekte anfall av uklar årsak. Særlig viktig er dette i den eldre aldersgruppen. For å avdekke for eksempel episodisk opptredende kardiale arytmier eller lang QT-tid, kan det i noen tilfeller være riktig å implantere en ’loop recorder’22232425.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at alle med tidlig debut av terapiresistente epileptiske anfall av uklar årsak får en metabolsk utredning

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Medfødte metabolske sykdommer (inborn errors of metabolism – IEM) er en sjelden årsak til epilepsi. Disse pasientene har gjerne tidlig anfallsdebut, og anfallene er ofte behandlingsresistente. Det kan ses utvikling av varige funksjons-forstyrrelser (epileptisk encefalopati). Andre symptomer kan komme i tillegg. Slektskap hos foreldrene øker risikoen for slike sykdommer.

Ved enkelte av sykdommene finnes det effektiv behandling. Det er derfor viktig å stille korrekt diagnose så tidlig som mulig, både for å dempe anfallene og for å stanse den negative utviklingen. Også der man ikke har noen effektiv behandling, er det viktig å stille rett diagnose med tanke på genetisk veiledning.

Epileptiske anfall kan oppstå som følge av metabolsk dekompensasjon med hypoglykemi eller forhøyet ammoniakk i forbindelse med for eksempel feber. Slike anfall kan også skyldes affeksjon av for eksempel hvit substans eller basalganglier. Generaliserte krampeanfall (GTK) er som oftest det første og det mest dominerende symptomet262728293031.

Forslag til klassifisering av IEM-assosiert epilepsi262728293031:

• Alder: Nyfødtalder, spedbarn, småbarn, skolebarn, voksne
• Etiologi: Energidefekter, toksiske effekter, redusert nevronfunksjon (ved avleiring), forstyrrelse av nevrotransmittere, hjernemalformasjoner, vitamin/kofaktor-avhengighet, m.m.
• Anfallstype/epilepsisyndrom: Infantile spasmer, myoklone anfall, progressive myoklone epilepsier, epilepsi med generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTK), epilepsia partialis continua.

Utredning ved mistanke om medfødt metabolsk sykdom

Alle med

• epilepsidebut før 4-6 års alder
• epileptisk encefalopati
• behandlingsrefraktær epilepsi

bør utredes metabolsk, inkludert spinalpunksjon.

Utredning lokalt

• Urin: metabolsk screening (fryses innen 30 minutter).
• Blod: glukose, calcium, magnesium, elektrolytter, S/B, laktat, CK, transaminaser, om mulig ammoniakk,
  Serum til metabolsk screening (fytansyre, ultralange fettsyrer, CDT),
  
• Blodprøve samtidig med spinalpunksjon etter minimum 3 timers faste/eller infusjon uten glukosetilsetning:
  glukose, laktat, ev. pyruvat ved mistanke om mitokondriesykdom, aminosyrer. Uten narkose skal blodprøven tas før spinalpunksjonen (stress, smerte kan påvirke blodglukose og gi feil ratio spinalglukose/blodglukose).
• Spinalvæske: celler, glukose, laktat, ev. pyruvat ved mistanke om mitokondriesykdom, totalprotein, aminosyrer.
• Cerebral MR, om mulig med spektroskopi.
• Øyebunnsundersøkelse (se etter cherry-red spot, pigmentforandringer, opticusatrofi)
• Ev. genetisk testing i samarbeid med genetiker.

NB! heparinblod og spinalvæske til aminosyrer sentrifugeres og avpipetteres innen 30 minutter og fryses.

Utredning sentralt

Er man etter den lokale utredningen ikke kommet til noen diagnose, og mistanken om metabolsk sykdom fortsatt er sterk, bør pasienten henvises for videre metabolsk utredning ved universitetssykehus, ev. i samarbeid med Avdeling for medisinsk biokjemi ved Rikshospitalet, Oslo universitetssykehus.

Her vil man foreta ytterligere utredning, inklusive supplerende blodprøver, analyse av nevrotransmittere i spinalvæske, glykokonjugat i urin, fibroblastundersøkelse, muskelbiopsi, m.m.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at alle med terapiresistent epilepsi av uklar årsak får en nevroinfeksjonsutredning

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Ethvert infeksiøst agens (bakterier, virus, parasitter) som affiserer hjerneparenchymet gir økt risiko for epileptiske anfall, dels i form av akutte symptomatiske anfall, og dels som ledd i et kronisk sekvele.

I u-land er nevrocysticerkose og cerebral malaria en vanlig årsak til epilepsi, mens bakterielle og virale meningoencefalitter (spesielt herpes simplex virus 1) er en hyppigere årsak til epileptiske anfall på våre breddegrader.

Ved mistanke om en infeksjon sentralnervesystemet bør det gjøres serologiske-, spinalvæske- og MR-undersøkelser. Det henvises for øvrig til akuttveilederen i pediatri og nevrologi3233.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at alle barn og voksne med farmakoresistent epilepsi av uklar årsak får en utredning med tanke på en bakenforliggende immunologisk mekanisme

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Svært lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Immunmedierte epileptiske anfall er sannsynligvis underdiagnostisert.

Tidlig diagnose er viktig for å kunne iverksette spesifikk immunmodulerende behandling. Dette kan ha stor betydning både for anfallskontroll og langtidsprognosen. Uten slik behandling er det økt risiko for utvikling av en permanent encefalopati34.

Ved autoimmun epilepsi kan de epileptiske anfallene være helt dominerende, og det er lite andre symptomer. I andre tilfeller domineres symptombildet av en underliggende autoimmun sykdom, spesielt i form av psykiatriske symptomer og/eller kognitiv svikt. Her er de epileptiske anfallene kun et delsymptom. Eksempler er autoimmun encefalitt eller encefalopati (limbisk encefalitt, anti-NMDA receptor encefalitt, Hashimoto encefalopati, ev. en vaskulitt35363738.

Autoantistoffer må ikke nødvendigvis være tilstede for å mistenke immunmediert epilepsi. Hos barn kan det i sjeldne tilfeller forligge en underliggende onkologisk tilstand38.

Autoimmun årsak til epilepsi bør mistenkes ved:39

• Akutt eller subakutt debut av anfall, ofte etter en viral prodromalfase
• Epilepsien er behandlingsresistent
• Fokale anfall (hos barn kan man se generaliserte anfall)
• Endret mental status (encefalopati) eller bevegelsesforstyrrelser
• Spinalvæskefunn som gir mistanke om inflammasjon
• Patologi på cerebral MR som vekker mistanke om inflammasjon
• Andre autoimmune sykdommer hos pasienten eller førstegradsslektninger
• Andre årsaker til epilepsi er utelukket
• Effekt av immunterapi

Utredning av pasienter der man mistenker autoimmune mekanismer

Blod
Nevron autoantistoffer: anti-NMDA receptor, anti VGKC kompleks, inklusive LG11 og CASPR2, anti-GABA receptor, anti-AMPA receptor, anti-GAD.

Anti-TPO (NB kan være tilstede hos friske og hos pasienter med andre autoimmune tilstander enn SREAT), fritt T4, TSH. Vaskulittprøver inkl. SR, ANA, ANCA, anti-fosfolipidprøver (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin, anti-beta-2 glykoprotein)

Isoelektrisk fokusering samtidig med spinalpunksjon.

(Onkoneurale antistoffer - anti-Hu m.m. ikke nødvendig, kun ved positiv anti-NMDA receptor).

Spinalvæske
Celler, totalprotein, isoelektrisk fokusering (samtidig med serum), nevron-autoantistoffer, samt ekstra spinalvæske til frysing.

Cerebral MR med kontrast

Lesjoner, som best ses på T2/FLAIR, ses hyppigst i temporal- og frontalregionen. Kontrastopplading som uttrykk for blod-hjernebarrieresvikt kan ses ved autoimmune tilstander3940.

PET

Fokal hypermetabolisme kan ses ved autoimmune tilstander3940.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Genetiske undersøkelser er en viktig del av utredningen av pasienter med epilepsi pluss psykisk utviklingshemning eller annen betydelig komorbiditet, samt hos dem med epileptiske encefalopatier. I slike tilfeller kan både aCGH og undersøkelse med genpanel være aktuelt
• Ved særlig kompliserte og sammensatte sykdomsbilder foreslår vi å henvise pasienten til genetiker

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring.

De fleste former for epilepsi er antatt å være multifaktorielt betinget, dvs. forårsaket av et samspill av genetiske faktorer og miljøfaktorer. Imidlertid oppdages stadig flere monogene epilepsiformer, dvs. der epilepsien er forårsaket av feil i ett enkelt gen. Særlig gjelder dette de epileptiske encefalopatiene der man har sett at nyoppståtte (de novo) mutasjoner er årsaken til sykdom i en stor andel av tilfellene. Dette muliggjør genetisk diagnostikk for en stadig større andel av epilepsiene. Man skal imidlertid være klar over at de aller fleste monogene epilepsiformene utviser stor variasjon i sykdomsbilde (varierende ekspresjon) og i en del tilfeller også nedsatt penetrans, noe som kan komplisere tolkning av resultatene. Autosmal dominant frontallapssepilepsi (ADNFLE) og autosmal dominant lateral temporallappsepilepsi, samt enkelte SCNA1-relaterte epilepsier, er eksempler på mongene epilepsier der epileptiske anfall er det eneste eller det dominerende kliniske symptom41.

Det er tre undersøkelser som vil være aktuelt ved genetisk utredning av epilepsi:

• Array comparative genomic hybridisation - aCGH
• Sanger sekvensering og MLPA av enkelt-gener
• Storskala sekvensering av flere gener i én undersøkelse - såkalt genpanel

Ad 1) aCGH er en matriseteknologi der man undersøker hele genomet (alt arvestoffet) for kopitallsvariasjon (også kalt copy number variations - CNVs), dvs. delesjoner eller duplikasjoner som kan være alt fra kilobaser store til hele kromosomer store. Denne undersøkelsen har i stor grad overtatt for den klassiske karyotypingen, hvor man tidligere vurderte bl.a. kopitallsvariasjon ved å se på kromosomene i mikroskop. Formålet ved de to undersøkelsene er det samme, selv om de ikke overlapper helt i egenskaper. De har hver sine fordeler og ulemper. Spesifikk rekurrent kopitallsvariasjon har vist seg å være en risikofaktor for genetisk generalisert epilepsi4243, men undersøkelser for disse er ikke indisert som del av utredningen. aCGH er imidlertid indisert ved epileptiske encefalopatier og hos pasienter med epilepsi og utviklingshemning (eller betydelig forsinket utvikling hos små barn), medfødte misdannelser eller alvorlig autisme. Kopitallsvariasjon er vist å være sykdomsforårsakende i ca. 3-5 % av epileptiske encefalopatier4445.

Ad 2) Nyere forskning har vist at det bak epilepsiene er en enorm genetisk heterogenitet og stor variasjon i klinisk uttrykksform (fenotype). Dette gjør at sekvensiell sekvensering av enkeltgener ofte vil være vanskelig ved utredning av epilepsi. Det er likevel fremdeles mulig å rekvirere sekvensering av enkeltgener dersom pasienten har en klassisk fenotype som er spesifikk for det enkelte gen - slik man for eksempel kan se ved noen tilfeller av Dravet syndrom (mutasjon i SCN1A-genet) eller ved epilepsi som er ledd i noen genetiske eller metabolske syndromer. Man skal imidlertid være oppmerksom på at dersom man sekvenserer mer enn to gener, vil dette som oftest være dyrere enn å teste et genpanel med en gang.

Ad 3) Utvikling av storskala (også kalt massiv parallell) sekvensering har gjort det mulig å undersøke mange gener i én undersøkelse, såkalte genpaneler. Denne undersøkelsen egner seg særlig godt for genetisk heterogene tilstander, slik som epilepsi. Ved Avd. for medisinsk Genetikk, Oslo Universitetssykehus, tilbys i dag et genpanel bestående av 57 gener. Dette panelet er under stadig utvikling og nye tilbud vil kunne komme. Mutasjoner i genene i eksisterende panel forårsaker epileptiske encefalopatier, men også syndromer der epilepsi og utviklingshemning utgjør en vesentlig del av sykdommen, som f.eks. SLC9A6 genet som ved mutasjon forårsaker Christianson syndrom. Slike genpaneler kan gi genetisk diagnose hos 5-50 % av pasientene som testes46. Det diagnostiske utbyttet vil imidlertid være svært avhengige av seleksjonskriteriene og hvor mange gener som inngår i genpanelet.

Genetisk diagnostikk er et felt i rask utvikling og en fullstendig oversikt over genene som til enhver tid inngår i genpanelet, samt rekvisisjonsskjema til de tre nevnte undersøkelsene finnes på Genetikkportalen. Dette er en nettside som inneholder oppdatert informasjon om hvilke genetiske tester som tilbys på de forskjellige laboratoriene i Norge. Det er forventet at man innen få år vil erstatte dagens tilbud med genomsekvensering, der aktuelle gener og kopitallsvariasjon vil bli undersøkt i én og samme undersøkelse. For undersøkelser som tilbys i dag (aCGH undersøkelse, sekvensering av enkeltgen og for undersøkelse av genpanel) må det sendes inn EDTA-blod sammen med påkrevet informasjon i rekvisisjonsskjemaet.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at nevropsykologisk undersøkelse inngår i tverrfaglig utredning av pasienter som selv rapporterer om kognitive vansker, eller der kognitiv svikt skaper problemer for utdanning, arbeid, oa.
• Nevropsykologisk undersøkelse bør også inngå i utredningen av kirurgikandidater og i den postoperative oppfølgingen av pasienter som er epilepsioperert
• Nevropsykologiske metoder kan også anvendes ved mistanke om antiepileptika-assosierte kognitive bivirkninger, og for ev. å monitorere effekten av en medikamentomlegging
• Vi foreslår at valg av nevropsykologisk metode tilpasses den aktuelle problemstillingen

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Kognitive problemer av svært varierende art og grad forekommer ved flere epilepsiformer. Hos pasienter med ubehandlet, nydiagostisert epilepsi har man funnet at nesten halvparten har utfall på kognitive tester, mens bare ca. en fjerdedel opplever selv å ha slike vansker47. Selv om det som regel er sammensatte årsaker til slike problemer, antas dysfunksjonelle cellenettverk i områder av hjernen som er viktig for kognitive funksjoner, å spille en hovedrolle4849. Slike problemer påvirkes av hjernens modningsgrad, epilepsibehandlingen og pasientens ytre miljø. Tidlig epilepsidebut, lang varighet av epilepsien og dårlig anfallskontroll disponerer for kognitive problemer50.

Nevropsykologisk testing er ikke av betydning for å stille epilepsidiagnosen. Men slik testing bør inngå i en bred, tverrfaglig utredning - for blant annet å:

• Kartlegge pasientens kognitive funksjonsnivå, bl.a. evnenivå og emosjonelle ressurser – og ev. avvik, spesielt hos pasienter som selv klager over kognitiv svikt og hos barn med skoleproblemer eller der det er mistanke om stagnasjon av ferdigheter
• Kartlegge hjerneområder med funksjonssvikt (som ikke alltid fanges opp ved klinisk nevrologisk undersøkelse), særlig der MR-undersøkelsen har avdekket abnormiteter i kognitivt viktige områder
• Forutsi en ev. nevropsykologisk svikt ved fjerning av det anfallsgivende hjerneområdet, og bekrefte eller avkrefte dette etter inngrepet
• Bekrefte eller avkrefte mistanke om kognitive bivirkninger av behandlingen

Nevropsykologene disponerer omfattende testbatterier, og testingen individualiseres ut fra den aktuelle problemstillingen.