Utredning av hyperkalsemi

Prevalensen av hyperkalsemi i den skandinaviske befolkning anslås til å være ca. 1%, stigende med alderen og hyppigst hos kvinner. Svenske undersøkelser har funnet en hyppighet på 3-4% hos kvinner over 60 år. Symptomer på hyperkalsemi kan være konsentrasjonsvansker og asteni, angst og depresjon økende til demensliknende tilstand ved uttalt hyperkalsemi. Gastrointestinale plager med kvalme, dyspepsi og obstipasjon er sammen med muskelsmerter eller -svakhet relativt vanlige symptomer. En sjelden gang sees konkrementer i urinveiene.

En skal være oppmerksom på at lettgradig hyperkalsemi (mindre enn 2,8 mmol/L) ofte gir ingen eller bare svært lette symptomer.

Kalsiummåling bør inngå i f.eks. demensutredning, utredning av psykiske symptomer, utredning av neuromuskulære symptomer, nyresten hos unge pasienter og ved utredning av gastrointestinale plager.

Tilfeldig påvist hyperkalsemi skal kontrolleres og utredes videre hvis persisterende, fordi hyperkalsemi kan være et tegn på alvorlig underliggende sykdom.

Mesteparten av kroppens kalsium befinner seg i skjelettet (ca. 99%), mens ca. 1% finnes intracellulært og bare 0,1% ekstracellulært (i ECV).

Kalsium har viktige funksjoner både ekstracellulært (f.eks. blodets koagulasjon, komplementsystemets funksjon og byggesten i skjelettets mineralisering) og intracellulært (f.eks. hormonsekresjon, muskelkontraksjon og celledeling). Regulering av kroppens kalsiummetabolisme er derfor en viktig oppgave.

I plasma forekommer kalsium i følgende former:

• Fritt kalsium (tidligere kalt ionisert kalsium, men alt kalsium er ionisert) – ca. 50% av totalkalsium
• Bundet til plasmaproteiner (vesentlig albumin) – ca. 40% av totalkalsium
• Kompleksbundet til fosfat, laktat, citrat og bikarbonat – knapt 10% av totalkalsium

Det er bare den frie fraksjonen som er biologisk aktiv. Den proteinbundne fraksjonen er et depot som står i likevekt med den frie fraksjonen.

Under visse omstendigheter kan totalkonsentrasjonen av kalsium gi et uriktig bilde av konsentrasjonen av fritt kalsium:

• ved avvikende albuminkonsentrasjon
• ved økt konsentrasjon av kompleksbindere (massive blodtransfusjoner (citrat), uremi, hypoksi)
• syre-base-forstyrrelser (nedsatt fri fraksjon ved alkalose).

Den viktigste faktor er bindingen til albumin, og resultatet av kalsiumbestemmelsen bør derfor alltid vurderes mot albuminkonsentrasjonen.

Resultatet av totalkalsium korrigeres for endringer i albumin etter følgende formel:

s-Kalsium (albuminkorrigert) = s-kalsium (målt) + 0,020 • (40,3- s-albumin)

Tre hormoner er hovedansvarlige for regulering av serumkonsentrasjonen av fritt kalsium:

• Parathormon
• Vitamin D
• Kalsitonin

Parathormon

PTH dannes i parathyreoideakjertlene. Sekresjonen stimuleres av fall i serumkonsentrasjonen av fritt kalsium og hemmes av økning. Økt aktivitet av PTH øker reabsorpsjonen av kalsium i nyrene, øker kalsiumfrigjøringen fra skjelettet via stimulering av osteoklastene og øker indirekte kalsiumreabsorpsjonen i tarm ved å stimulere syntesen av aktivt vitamin D i nyrene.

Vitamin D

Kalsiumabsorpsjonen i tarm stimuleres av aktivt vitamin D (kalsitriol). Vitamin D må tilføres via kosten (vitamin D₂ eller D₃) eller syntetiseres fra forstadier i huden (7-dehydrokolesterol) når denne utsettes for sollys. Videre må vitamin D hydroksyleres i leveren i 25-stilling til kalsidiol og senere i nyrene i 1-stilling til kalsitriol. Omdannelsen av kalsidiol til kalsitriol er under streng kontroll og stimuleres av lavt fritt kalsium, høy PTH og lav fosfat og hemmes av høyt kalsitriol.

Kalsitonin

Kalsitonin er et proteinhormon som dannes i de parafollikulære cellene i glandula thyreoidea. Kalsitoninutskillelse stimuleres av økt serum-kalsium. Økt kalsitonin hemmer bennedbrytningen og øker kalsiumutskillelsen i nyrene.

Albuminkorrigert (total)kalsium hos pasienter uten syre-base forstyrrelser eller alvorlig sykdom er et meget godt mål for den frie fraksjon, og kan brukes istedenfor direktemåling av fritt kalsium. Med ”korrigert s-kalsium” mener vi hva s-kalsium hadde vært hvis s-albumin var normal. Når det bestilles kalsium vil albumin bli automatisk bestilt i tillegg slik at albuminkorrigert kalsium kan utgis. Tilstander der totalkonsentrasjonen av kalsium eller albuminkorrigert kalsium ikke kan forventes å gi et pålitelig uttrykk for konsentrasjonen av fritt kalsium er bl.a. følgende: Større kirurgiske inngrep med massive blodtransfusjoner og eventuelt albumininfusjoner, større brannskader, kritisk syke pasienter (multiorgansvikt), syre/base-forstyrrelser, neonatal hypo- og hyperkalsemi, hemodialyse, nefrotisk syndrom og akutt pankreatitt. Fritt kalsium er også noe bedre enn albuminkorrigert kalsium ved spørsmål om hyper- eller hypoparatyreoidisme. Fritt kalsium kan måles i veneblod på tilsendte prøver eller i kapillær/arterielt blod (sistnevnte krever at pasienten kommer til prøvetakning på sykehusets poliklinikk/er innlagt).

Preanalytiske faktorer

Langvarig stase i forbindelse med vanskelig prøvetaking kan gi lett forhøyet serumkalsium som ikke lar seg korrigere for albumin. I slike tilfeller bør man gjenta undersøkelsen med minst mulig bruk av stase. Ved prøvetakning til fritt kalsium i serum er det viktig at et eget serum gelrør fylles helt. Korken må ikke åpnes før analysering på blodgass-instrumentet hos oss.

En regner med at vel 90% av tilfellene med hyperkalsemi er forårsaket av enten:

• primær hyperparatyreoidisme, PHPT (skyldes paratyreoidea-adenom eller -hyperplasi)

eller

• malign sykdom (særlig cancer mammae, cancer prostatae, myelomatose og lungecancer)

Andre, mindre vanlige årsaker til hyperkalsemi er:

• Medikamenter:
  • tiaziddiuretika (øker kalsiumreabsorpsjon i nyrene)
  • kalsiumkarbonatholdige antacida (Titralac) (økt tilbud av Ca i tarmen)
  • langvarig litiumbehandling (via stimulering av PTH)
  • overdosering av vitamin D
• Sarkoidose (økt vitamin D-aktivitet pga. stimulering fra de sarkoide granulomene)
• Hypertyreose (økt benomsetning)
• Immobilisering (økt bennedbrytning)
• Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH). Dette er en dominant arvelig tilstand (prevalens 1-2 per 10 000 innbyggere) med nedsatt kalsiumutskillelse i urinen. Tilstanden er påvist hos en rekke medlemmer av en slekt i nordfylket her i Vestfold. Serumkalsium ligger vanligvis like i underkant av 3,0 mmol/L. På tross av hyperkalsemi er PTH i serum i høyt normalområde eller lett forhøyet. Når det gjelder å skille mellom FHH og hyperparatyreoidisme (PHPT) - se nedenfor.

Ved tilfeldig påvist hyperkalsemi er det viktig å gjenta målingen. Unngå langvarig stase ved blodprøvetaking! Albuminkorrigert serumkalsium blir automatisk beregnet av laboratoriet.

Kalsium, fritt bør måles ved store proteinavvik, syre-base-forstyrrelser eller endringer i konsentrasjonen av kompleksbindere.

Måling av PTH i EDTA-plasma vil differensiere mellom hyperparatyreoidisme og hyperkalsemi av andre årsaker. Høy PTH og samtidig hyperkalsemi kan tyde på primær hyperparatyreoidisme. Hvis pasienten har symptomer som kan relateres til tilstanden, bør pasienten henvises videre til endokrinkirurg i Telemark (alle paratyreoideapasienter opereres der) for vurdering med tanke på operasjon.

Det er viktig å huske på familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH) som en mulig differensialdiagnose til PHPT, fordi tilstanden i motsetning til PHPT ikke skal behandles med subtotal paratyreoidektomi. Ved mistanke om mulig FHH må man spørre om familiær forekomst av hyperkalsemi, eventuelt undersøke blodprøver fra nære slektninger. Videre bør det ved mistanke om FHH innsendes spoturin sammen med samtidig tatt serumprøve for bestemmelse av kalsium/kreatinin clearanse ratio. Ved FHH er ratio typisk svært lav, mindre enn 0,01. For å bekrefte diagnosen kan man sende 3 ml EDTA-blod til Hormonlaboratoriet, Oslo universitetssykehus for påvisning av kalsium-reseptor-mutasjonsgen. NB! Prøven må ikke sentrifugeres, fullblod sendes.

PTH er nesten uten unntak lav ved hyperkalsemi av annen årsak enn primær hyperparatyreoidisme og FHH. I slike tilfeller vil det være aktuelt å supplere med følgende:

• malignitetsutredning (cancermarkører, proteinelektroforese av serum og urin)
• sarkoidoseutredning (ACE)
• tyreoideafunksjonsundersøkelser (TSH)
• eventuelt Vitamin D (25-OH). (ved mistanke om overdosering med vitamin D)