lymfom_245.pdf

Tidligere ubehandlet høyrisiko storcellet B-cellelymfom (LBCL). Se protokoll for fullstendige inklusjons- og eksklusjonskriterier.

Studien er en multisenter, dobbelt-blind, randomisert, placebokontrollert fase-3-studie der pasienter med tidligere ubehandlet høyrisiko LBCL blir randomisert til å få R-CHOP (standard behandling) med tillegg av golcadomid eller placebo.

Golcadomid er et peroralt cereblon (CRBN) E3 ligase-modulerende (CELMoD^®) medikament som har vist proliferasjonshemmende effekt på LBCL-cellelinjer, og som har immunmodulerende effekt på normale lymfocytter.

Kurintervall: 21 dager. Det gis i alt 6 sykluser

*) Forordnes i MetaVision eller via resept

• Prefase: Om det vurderes nødvendig, tillater protokollen en prefase med steroider og eventuelt en enkeltdose rituksimab, se protokoll seksjon 7.7.1.1.

• CNS-profylakse: Alle pasienter skal før oppstart av tumorrettet behandling vurderes med henblikk på behov for CNS-profylakse som del av behandlingsforløpet, se protokoll seksjon 7.7.1.4.
• Kardiologisk vurdering (EKG, ekko cor/MUGA). Se for øvrig protokoll.

• Eventuell infeksjon må være under kontroll.
• Tumorlyserisiko må vurderes nøye i utredningsfasen og følges opp i første del av behandlingen, se nedenfor
• Tilfredsstillende nyrefunksjon og væskebalanse. Se for øvrig protokoll.

Alle pasienter: Graviditetsforebyggende plan må gjennomgås med pasient og signeres av opplært rådgiver før hver kursyklus.

Før første kur: Tas som del av screening/inklusjon (protokoll seksjon 6.1). Ingen spesifiserte kurkriterier.

• Fertile kvinner: Det spesifiseres i protokollen at det skal være 2 negative graviditetstester før første kur. Den første skal være en serumtest med følsomhet minst 25 mIU/mL tatt 10-14 dager før oppstart, mens test nr. 2 kan være serum eller urin med samme følsomhet tatt i løpet av de siste 24 timene før start av studiemedikamentet.

Under første kur: Tumorlyseprøver flere ganger daglig etter behov. Se under annen støttemedikasjon for hydrering/medikamentell tumorlyseprofylakse. (Se også protokollens appendix 10.)

Kurkriterier før senere kurer:

• Nøytrofile ≥ 1,0 x 10⁹/L, trombocytter ≥ 75 x 10⁹/L, ingen pågående CTCAE ≥ 3.

• Fertile kvinner: Regelmessige negative graviditetstester under behandling (protokoll seksjon 9.4.6).

30-60 min. før rituksimab:

• Cetirizin 10 mg po (ev. deksklorfeniramin 5 mg iv)
• Paracetamol 1000 mg po
• Prednisolon første dose (del av kuren)

Moderat til høy emetogenisitet.

Ondansetron 8 mg x 2 (prednisolon er en del av kuren)

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Tumorlyseprofylakse: Alle pasienter skal før oppstart tumorrettet behandling risikovurderes for tumorlysesyndrom, se protokoll seksjon 7.7.1.11. Ved forhøyet risiko gis rikelig hydrering (2000 – 3000 mL/24 timer eller mer) samt allopurinol eller rasburikase. Ved allergi mot allopurinol kan febuksostat gis. Behandlingen bør startes 48-72 timer før oppstart tumorrettet behandling. Allopurinol og rasburikase skal ikke gis samtidig, og rasburikase skal ikke gis til pasienter med G6PD-mangel.
• Ulcusprofylakse: Alle pasienter bør vurderes for ulcusprofylakse (f.eks. H2-reseptorantagonist eller protonpumpehemmer) dag 1-5 i forbindelse med prednisolon, eventuelt lenger ved behov.
• Vekstfaktorstøtte:
  Alle pasientene skal ha G-CSF i hver behandlingssyklus.
  • PEG-filgrastim 6 mg sc på dag 2
  • Alternativt filgrastim 0,5 ME/kg (5 µg/kg) x 1 sc dag 5-13 (eller til nøytrofil regenerasjon)
  • Andre vekstfaktorer (f.eks. erythropoietin/EPO) kan gis etter indviduell vurdering
• Tromboseprofylakse: Alle pasientene skal ha tromboseprofylakse (f.eks. apiksaban eller dalteparin) gjennom hele behandlingsfasen til 28 dager etter siste kur. Doseres individuelt og justeres/stoppes ved bl.a. trombocytopeni, blødning og intervensjoner, se protokoll seksjon 7.7.1.3.
• Infeksjonsprofylakse: Alle pasienter skal vurderes for profylakse mot Pneumocystis jirovecii (f.eks. trimetoprim/sulfametoksasol) og herpesviridae (f.eks. valaciklovir), se protokoll seksjon 7.7.1.5.
• HBV-profylakse: Ved tidligere eksponering for HBV er antiviral profylakse (entekavir) obligatorisk ved positiv HBsAg og anbefalt ved positiv anti-HBc, se protokoll seksjon 7.7.1.6.

Ikke tillatte medikamenter:

• Se protokoll seksjon 7.7.2 for medikamenter som ikke er tillatt i studieperioden. Særlig bemerkes det at sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4/5 kan interagere med golcadomid, se protokoll seksjon 7.7.2, tabell  7.7.2-1 og 7.7.2-2.

Tumorlyseprofylakse: Se forrige avsnitt.

Rituksimab:

• Lege og anafylaksiberedskap skal være tilgjengelig ved 1. kur

• Allergiske straksreaksjoner (proteinutløst) er meget sjeldne og kommer vanligvis umiddelbart etter oppstart av infusjonen
• Langt hyppigere er bivirkninger i form av frostanfall/frysninger/blodtrykksfall og bronkospasmer som kommer etter en tid (15-90 min.). Dette skyldes cytokiner frigjort ved henfall av sirkulerende tumorceller
  Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling
• Rituksimabposen må behandles forsiktig for å unngå skum i posen

• 1. rituksimab (og ved alvorlig komplikasjon ved forrige infusjon):
  • Fyll infusjonssettet med rituksimab før du begynner
  • Vurder langsom infusjon av NaCl (500-1000 mL). Bruk treveiskran ved sideskyll. Pasienten skal overvåkes den første timen og tilses hyppig under hele infusjonen
  • BT og puls måles før start, hvert 15. min den 1. timen av infusjonen, deretter hver time (eller ved endringer) til avslutning av rituksimabinfusjonen
  • Startdose 50 mg/t (25 mL/t) de første 60 min. Hastigheten økes deretter med 50 mg/t (25 mL/t) hvert 30. minutt til maks hastighet 400 mg/t (200 mL/t)
  • Dersom pasienten får bivirkninger som BT-fall, frostanfall, feber og dyspné, stoppes infusjonen og lege tilkalles. Når symptomene er forsvunnet, kan infusjonen startes igjen med 50 % infusjonshastighet. Dersom ingen bivirkninger oppstår, økes hastigheten med 50 mg/t (25 mL/t) hvert 30. minutt
• Ved milde infusjonsrelaterte reaksjoner ved forrige rituksimab, vurder om opptrappende hastighet skal benyttes:
  • Blodtrykk og puls måles før start og etter kur (og ved eventuelle reaksjoner)
  • Start med 50 mL/t i 15 min,  100 mL/t i 15 min, 300 mL/t i 15 min. Dersom ingen komplikasjoner, øk igjen til maks hastighet (totalvolum x 2 mL/t)

• 2. rituksimab og senere (dersom forrige infusjon er gitt uten komplikasjoner):
  • Blodtrykk og puls måles før start og etter kur (og ved eventuelle reaksjoner)
  • Gis over 30 min

Golcadomid:

• Det anføres i protokollen at golcadomid absorberer UV lys, og at det gir risiko for fototoksisitet i hud og øyne. Man bør derfor unngå langvarig soleksponering, og bruke solbeskyttelse (klær, solbriller).

Bivirkninger vurderes og graderes i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0. Dosejusteringer for golcadomid og komponentene i R-CHOP vurderes i henhold til protokollens seksjon 7.4 og tabell 7.4.1-1.

Etter protokoll

Rituksimab er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk

Syklofosfamid  er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk

Doksorubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder deksrazoksan (Savene) (kur felles 001), ev. kirurgi  Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming  

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Doksorubicin: Skilles ut i urin og avføring
Syklofosfamid: Skilles hovedsakelig ut i urin, men også noe i avføring
Vinkristin: Skilles hovedsakelig ut i avføring, men også noe i urin

Rituksimab skilles ut i urin, lang utskillelsestid.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Hele kuren: Benmargsdepresjon (nøytropeni, trombocytopeni, anemi) og immunhemning/infeksjoner, kvalme, brekninger, magesmerter, nedsatt appetitt. Hårtap.

Doksorubicin: Benmargsdepresjon, nøytropen feber. Akutt og kronisk kardiotoksisitet – merk maksimum kumulativ dose (vanligvis 450-550 mg/m²).  Mukositt/stomatitt. Infertilitet og amenore. Rødfarget urin ved første vannlatninger etter infusjon.

Syklofosfamid: Hemoragisk cystitt kan forekomme, motvirkes ved god hydrering og ev. mesna om nødvendig.

Vinkristin: Perifer nevropati er viktigste dosebegrensende bivirkning. Parestesier. Hyporefleksi. Nervesmerter. Obstipasjon og tarmparalyse. Lite benmargshemmende og kvalmefremkallende.

Rituksimab: Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): Frysninger, stivhet, flushing, urticaria, angioødem, halsirritasjon, trykk for brystet, dyspné eventuelt bronkospasmer og hypotensjon sees hovedsaklig ved første infusjon. I alvorlige tilfeller kan pasienten utvikle alvorlig tumorlysesyndrom og lungeinfiltrat (fare for multiorgansvikt).

Benmargsdepresjon: Alle normale B-celler forsvinner i 3-6 måneder etter behandlingen, substitusjon med immunglobulin kan bli nødvendig.

Hjerte: Pasienter med kjent koronarsykdom eller hjertesvikt kan utvikle arytmier, og må overvåkes nøye.

Lunger: Hoste, sinusitt, bronkitt

Muskel/skjelett: Myalgier, arthralgier

Gastrointestinale: Kvalme, anoreksi, diaré, dyspepsi

Metabolske: Hyperglykemi, LD-stigning, elektrolyttforstyrrelser

Nervesystem: Synsforstyrrelser, svimmelhet, parestesier, agitasjon

Prednisolon: humørsvingninger, dyspepsi, væskeretensjon, BT-stigning, søvnvansker, hyperglykemi. Ellers relativt lite bivirkninger ved korttidsbehandling.

Golcadomid: Vesentlig hematologiske bivirkninger. Tretthet, forstoppelse, diaré, kvalme, oppkast, infeksjoner, forhøyede leverfunksjonsprøver, redusert nyrefunksjon, venøs tromboembolisme, muskelspasmer, økt følsomhet for sol og utslett. Sjeldne tilfeller av tumorlysesyndrom og tumorflarereaksjon (TFR). Mulig teratogent.

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema